[发明专利]一种共价药物的设计方法

说明书

本发明涉及一种共价药物的设计方法，属于靶向药物技术领域。本发明解决的技术问题是提供了一种共价药物的设计方法。该方法主要是通过靶向结合口袋外周的特定残基来设计共价抑制剂。药物分子主体部分与结合位点结合，共价反应靶头与口袋外周特定氨基酸残基形成共价结合，linker部分连接反应靶头与主体部分。药物分子的主体结构并未发生改变，不会影响主体部分与结合位点的结合，同时与口袋外周特定的氨基酸残基形成的共价键可以大大增加化合物分子与靶标蛋白的结合能力，从而得到持久强效的生物活性。利用这种方法，即使结合口袋中没有可共价反应残基仍然可以依据口袋周围的特定氨基酸开发出共价抑制剂，大大拓宽了共价药物的设计思路及应用范围。

技术领域

本发明涉及一种共价药物的设计方法，属于靶向药物技术领域。

背景技术

传统的小分子药物是通过与酶或受体蛋白结合，影响其生理活性。药物与靶蛋白结合的典型模式是通过非共价相互作用。非共价相互作用，包括静电相互作用、范德华相互作用、氢键和疏水作用都能提高配体与受体、酶或者离子通道的亲和力和特异性。通常小分子通过非共价相互作用与蛋白结合的最大结合能为每个非氢原子6.3千焦/摩尔。然而这些非共价结合是可逆的，会被内源性底物竞争下来，影响药效。

共价药物是通过共价作用与目标蛋白结合而发挥其生物作用的一类药物。共价药物的结合力强，结合时间长，因而具有强效的生物活性，可以减少给药剂量和给药次数，从而降低药物的毒副作用，进而增强患者的依从性。这些药物除了具有相应的非共价相互作用外，还含有可以与目标蛋白特定氨基酸残基(包括半胱氨酸，丝氨酸，酪氨酸，苏氨酸，赖氨酸，谷氨酸，天冬氨酸)进行化学反应生成共价键的基团(包括丙烯酰胺，环氧化物，α-卤化酮，甲酯酮，氮杂环丙烷，乙烯砜，活化炔烃)，而共价键键能比如C-N为305千焦/摩尔，远大于非共价相互作用，且不能被内源性底物竞争下来，属于非可逆性结合。因此共价型小分子药物更具有优势。

目前已有多种共价药物，大多是偶然发现的。共价药物分子主要是通过与结合口袋内催化位点上的基团共价偶联，这种结合方法的缺点是当共价偶联部位的基团出现突变时，将会带来明显的药物耐受，具有较高的副反应风险。近年出现了一种新的共价药物设计思路：靶向于结合口袋中非催化位点的半胱氨酸，这种设计思路的优点在于即使催化位点发生突变，在共价偶联部位的半胱氨酸未出现突变时，不会带来明显的药物耐受，且分子活性优于同类结构的非共价药物，但如果靶标的结合口袋内没有可以形成共价偶联的氨基酸残基时，不能针对该靶点设计出共价药物。

发明内容

针对以上问题，本发明解决的技术问题是提供一种共价药物的设计方法。

本发明共价药物的设计方法，主要是通过靶向合口袋外周的特定残基来设计共价药物。

优选的，通过linker将药物分子主体部分与靶头相连，所述靶头能够与靶标结合口袋外的特定残基形成共价偶联。

进一步优选的，所述靶头的结构式为所述A为H、饱和或不饱和烷烃、芳环、杂环、羰基、卤素、硝基或氰基。

进一步优选的，所述linker的结构式为其中，X为药物分子主体部分，Z为-CH₂-、-NH-、-O-、-S-、Z₁为-CH₂-、-NH-、-O-、-S-、Z₂为-CH₂-、-NH-、-O-或-S-，m0为0～15中任一整数，m为0～15中任一整数，m1为0～8中任一整数，m2为0～8中任一整数，m3为0～8中任一整数，m4为0～15中任一整数，m5为0～15中任一整数；M为H或1～8的饱和烷烃或环烷烃。

作为优选方案，所述药物分子主体部分为LDK378。

优选的，所述靶头为

更优选的，所述靶头为

优选的，设计的共价药物分子的结构式为：