[发明专利]一种降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种反式‑4‑环己基‑L‑脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：(1)在缚酸剂的作用下，4S‑羟基‑N‑Boc‑L‑脯氨酸酯6与磺酰氯缩合生成磺酸酯5，其中R为C_1~4的烷基；(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯5与环己基溴化镁发生亲核取代反应生成化合物4；(3)化合物4用氢氧化锂水解得到(4S)‑N‑Boc‑4‑环己基‑L‑脯氨酸（化合物3）；(4)化合物3在盐酸或者三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱除Boc，制得目标产物2。本发明的有益效果是：通过磺酸酯和格氏试剂亲核取代反应引入目标产物结构和手性，克服了现有的贵金属还原方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种降血压药物关键中间体的制备方法，特别涉及一种trans-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法。

背景技术

trans-4-环己基-L-脯氨酸，是由BMS公司研制的降血压药物福辛普利钠关键中间体。该药物是唯一含有次磷酸酯基的血管紧张素转化酶抑制剂，亲脂性强，起效缓慢，具有很好的心脏和血管保护作用，自1991年欧美批准上市以来，市场销售优异。

福辛普利钠(Fosinopril sodium)结构式如下所示：

其关键中间体trans-4-环己基-L-脯氨酸如下式所示：

目前已报道的化合物1的合成，主要有以下两种方法：

方法1:Kronenethal等在专利US4912231中以(4S)-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料，通过N-氮保护，再经甲磺酰氯酯化、苯烷基化制得目标产物(反)-N-苯甲酰基-4-苯基-L-脯氨酸甲酯，最后水解、还原制得目标产物2。

方法2：Chen Xiao等在Tetrahedron:Asymmetry，2002,13(1)：43-46中报道了5-氧代-L-脯氨酸为原料，经碳烃化，接着催化氢化下得反式-N-苄基-4-环己基-5-氧代-L-脯氨酸，然后再一系列转化还原得到目标产物。

上述两个方法路线较繁杂，操作条件苛刻，最关键的是多次使用贵金属催化还原，成本较高。

因此，针对上述路线问题，找到一种原料便宜易得、反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的路线，可顺利用于目标化合物2的合成，是目前本领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其包括以下步骤：

(1)在缚酸剂的作用下，4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6与磺酰氯缩合生成磺酸酯5，其中R为C_1～4的烷基；

(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯5与环己基溴化镁发生亲核取代反应生成化合物4；

(3)化合物4用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4S)-N-Boc-4-环己基-L-脯氨酸(化合物3)；

(4)化合物3在盐酸或者三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱除Boc，制得目标产物2。