[发明专利]一种降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法在审
| 申请号： | 201810548300.1 | 申请日： | 2018-05-31 |
| 公开（公告）号： | CN108727242A | 公开（公告）日： | 2018-11-02 |
| 发明（设计）人： | 朱怡君;王兵 | 申请（专利权）人： | 常州制药厂有限公司 |
| 主分类号： | C07D207/16 | 分类号： | C07D207/16 |
| 代理公司： | 常州市权航专利代理有限公司 32280 | 代理人： | 黄晶晶 |
| 地址： | 213000 *** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 环己基 磺酸酯 亲核取代反应 目标产物 脯氨酸 反式 制备 三氟乙酸/二氯甲烷 烷基 关键中间体 降血压药物 生成化合物 脯氨酸酯 格氏试剂 光学纯度 化学纯度 氢氧化锂 铜催化剂 贵金属 缚酸剂 磺酰氯 有机碱 溴化镁 水解 收率 手性 缩合 脱除 锂盐 羟基 盐酸 还原 引入 | ||
1.一种降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在缚酸剂的作用下，4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6与磺酰氯缩合生成磺酸酯5，其中R为C1～4的烷基；
(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯5与环己基溴化镁发生亲核取代反应生成化合物4；
(3)化合物4用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4S)-N-Boc-4-环己基-L-脯氨酸(化合物3)；
(4)化合物3在盐酸或者三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱除Boc，制得目标产物2；
2.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6为4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸甲酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸乙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸正丙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸异丙酯或4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯。
3.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。
4.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的缚酸剂选自吡啶、三乙胺或DEPEA。
5.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6、磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1：1.1～1.3：2～3。
6.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)所用的铜催化剂为碘化亚铜；锂盐包括LiOMe或LiX，其中X为氟、氯、溴或碘；有机碱包括吡啶、四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺或DIPEA。
7.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)所用的磺酸酯5、环己基溴化镁、铜催化剂、锂盐和有机碱的摩尔比为1：1～3：0.05～0.2：0.5～2：0.2～1。
8.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)所用的溶剂为无水四氢呋喃或无水二氯甲烷。
9.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中化合物4和氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.2。
10.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中化合物3和三氟乙酸或盐酸的摩尔比为1：1～2。
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