[发明专利]SIS3在调控纤维化相关疾病中的应用

说明书

本发明涉及SIS3在调控纤维化相关疾病中的应用。本发明通过实验证实了SIS3在体内动物实验模型中显著抑制了纤维化。并通过实验进一步证实SIS3通过抑制TGF‑β通路中Smad3的磷酸化从而抑制纤维化的形成。本发明发现SIS3是纤维化相关疾病的靶向药物。通过抑制TGF‑β通路中smad3的磷酸化，从而抑制下游胶原蛋白相关基因的表达，从而降低胶原蛋白的积累，从而高效特异性改善纤维化相关疾病。SIS3用量少使用方便，对于纤维化治疗检测有非常好的效果。本发明为临床上纤维化的治疗提供了很好的治疗方法和药物。

技术领域

本发明属于生物技术领域，尤其是涉及一种SIS3在调控纤维化相关疾病中的应用。

背景技术

纤维化疾病包括多种多样的疾病，有的病因已知，有的病因未知。影响多器官系统并造成严重的发病率和死亡率。在以持续性或进行性纤维化为特征的纤维化疾病中，肌成纤维细胞是主要的效应细胞。肌成纤维细胞也参与正常伤口愈合，通过促进伤口闭合和细胞外基质(ECM)蛋白的合成。肉芽组织中成纤维细胞明显消失预示着正常伤口愈合的修复反应终止。这个消失可能涉及到去分化的肌纤维母细胞转变成静止祖细胞型或凋亡或死亡的肌成纤维细胞被清除。相比之下，在组织损伤组织中肌成纤维细胞的持久性导致研究和进展性纤维化，例如特发性肺纤维化 (IPF)、缺血性心脏疾病(心肌梗死后的替代性和间质性纤维化)、病毒性肝硬化、急性胰腺炎等等。

SIS3是一种人工合成的化学小分子，是Smad3磷酸化和结合Smad4的特异性抑制剂。据报道SIS3抑制肌成纤维细胞的分化以及TGF-β1刺激真皮成纤维细胞产生的人体胶原蛋白。在用TGF-β处理过的RLE-6TN(大鼠肺上皮-T-抗原阴性) 细胞中，用SIS3预处理后可以提高上皮细胞钙粘蛋白(E-cadherin)表达并降低波形蛋白(vimentin)和α-SMA蛋白的表达水平。在人小梁细胞(trabecular meshwork cells)中，SIS3废除由gremlin和TGF-βs诱导的细胞外基质蛋白沉积。在肾脏中， I型糖尿病小鼠模型中SIS3处理后，通过抑制内皮细胞间质转化与纤维化，延迟糖尿病肾病的早期发展。

发明内容

本发明的目的就是为了提供SIS3在调控纤维化相关疾病中的应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种SIS3的应用，在制备预防或治疗纤维化相关疾病的药物中应用。

所述纤维化相关疾病包括矽肺、特发性间质性肺炎、肺结核、缺血性心脏病、病毒性肝硬化、急性胰腺炎、血管性高血压、脾纤维增殖性疾病、糖尿病视网眼膜纤维增生等。

所述SIS3在制备抑制TGF-β信号通路中Smad3磷酸化的药物中的应用。

所述SIS3在制备抑制肺纤维化相关基因Timp-1、COL1A1、COL1A2或 COL3A1的表达的药物中的应用。

所述SIS3在制备减少炎症相关细胞巨噬细胞、中性粒细胞或淋巴细胞的产生的药物中的应用。

所述SIS3在制备减少肺中胶原蛋白的表达和细胞质基质的沉积的药物中的应用。

本发明还提供一种预防或治疗纤维化相关疾病的药物，所述药物包括SIS3或SIS3药学上可接受的盐或其他形式物。

本发明通过实验证实了SIS3在体内动物实验模型中显著抑制了纤维化。并通过实验进一步证实SIS3通过抑制TGF-β通路中Smad3的磷酸化从而抑制纤维化的形成。

本发明发现SIS3是纤维化相关疾病的靶向药物。通过抑制TGF-β通路中smad3 的磷酸化，从而抑制下游胶原蛋白相关基因的表达，从而降低胶原蛋白的积累，从而高效特异性改善纤维化相关疾病。