[发明专利]一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法。本发明的丁苯酞大容量注射液，包含消旋丁苯酞或左旋丁苯酞、表面活性剂、渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂及注射用水，所述表面活性剂选自聚乙二醇‑15‑羟基硬脂酸酯、聚山梨酯‑80、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一种或几种。本发明的丁苯酞大容量注射液质量稳定，不含活性炭，微粒少且基本不随放置时间增加而增加，安全性更高；丁苯酞含量高，可直接使用，用于静脉注射满足临床给药需求；制备工艺简单又保证了注射液的稳定性，操作性强，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法。

背景技术

丁苯酞：(3-n-butylphthalide，简称NBP)，全名3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出而得，也可人工合成。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，具有浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。

化学结构式：

目前，丁苯酞已上市产品有胶囊剂和注射剂。胶囊剂为口服制剂，虽然该剂型可掩盖药物的特殊香味，但不能达到快速释药、迅速达到治疗效果的目的。注射剂采用羟丙基环倍他糊精包合技术，虽然解决了软胶囊剂不能快速释药的问题，但由于羟丙基环倍他环糊精通过肾小球滤过清除，对患者的肌酐清除率有一定的限制，仍不能很好的满足临床用药的需求。

中国专利200410012533.8公开了一种丁苯酞冻干粉针剂，由丁苯酞、乳化剂和助乳化剂、赋形剂和注射用水组成。中国专利200510102355.2公开了一种丁苯酞静脉乳剂，由丁苯酞、油、乳化剂、等渗剂、注射用水组成，用二步乳化分散法进行乳化制得。该两种剂型增加了丁苯酞的溶解度，同时增加了丁苯酞脑组织的靶向性，降低了其毒副作用。但其制备工艺较为复杂，并且属于非热稳定体系，可能会发生破乳现象，影响产品质量。

中国专利201210214131.0公开了一种丁苯酞注射液及其制备方法，由丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水组成。可分装成小体积的制剂，该制剂为小容量注射液，既可用于静脉注射又可用于肌肉注射。该剂型用于静脉注射时，需与葡萄糖注射液或氯化钠注射液进行配伍，临床应用稀释时较难操作，临床应用困难且制备过程中使用活性炭，对产品质量有一定影响。

综上所述，现有技术公开的丁苯酞制剂工艺较为复杂，或者临床应用不方便，且注射剂制剂过程使用活性炭，不能完全减少了患者对活性炭的不适应性，质量不完全稳定，不能很好的满足临床应用本品的需求。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的主要目的在于提供一种质量稳定、制备工艺简单，制剂工艺过程不使用活性炭，能方便临床静脉给药的丁苯酞大容量注射液及其制备方法。

为实现上述目的，本发明首先提供了以下的制备方法：

一种稳定的丁苯酞大容量注射液的制备方法，包括如下步骤：

①称取处方量的一部分表面活性剂，缓慢加入处方量的消旋丁苯酞或左旋丁苯酞，搅拌，充分混合；

②向步骤①所得混合物中，加入处方量的一部分注射用水，搅拌，得到乳状溶液；

③称取处方量剩余的表面活性剂，溶于处方量的一部分注射用水中，搅拌；

④将步骤②所得乳状溶液加入至步骤③所得溶液中，搅拌；

⑤向步骤④溶液中加入处方量的渗透压调节剂，以及可选地加入稳定剂和/或pH调节剂，注射用水定容，搅拌；

⑥超级过滤，分装，灭菌，得丁苯酞大容量注射液；