[发明专利]一种含精准修饰位点聚合物刷的制备方法

说明书

本发明公开了一种含精准修饰位点聚合物刷的制备方法；包括以下步骤：A、制备含修饰位点的用于可逆加成‑断裂链转移聚合的链转移剂；B、以上述链转移剂对烯烃单体进行聚合，得到含精准修饰位点的聚合物；C、以含精准修饰位点的聚合物为大分子引发剂，对含卤素的烯烃单体进行聚合，得到含精准修饰位点的嵌段聚合物；D、以含精准修饰位点的嵌段聚合物中的卤素链段为大分子引发剂，对烯烃单体进行原子转移自由基聚合，得到含精准修饰位点的刷状聚合物。该制备方法简单且重现性好，所得纳米粒子尺寸可控，且结构稳定、表面性质明确，有望应用于纳米精准构筑、生物精准靶向等领域。

技术领域

本发明属于聚合物精确制备和生物精准靶向领域，具体涉及一种含精准修饰位点聚合物刷的制备方法。

背景技术

统计数据显示，我国每年因疾病导致死亡的人数高达600万，且呈现出发病率与死亡率攀升和年轻化的趋势。这些疾病中，重大疾病(恶性肿瘤、心脑血管疾病等)是导致我国疾病死亡率高的主要原因，而且每个国民罹患重大疾病的概率高达72％，因此提高重大疾病的诊断和治疗能力是关乎国民健康和社会安定的关键，开发精准的诊断和治疗技术(特别是针对重大疾病)具有极其重要的意义。

疾病的临床诊断和治疗技术有了较大发展，但仍存在诸多困难。传统的诊断技术，如症状诊断、影像诊断和生化检查等仅能指出人体在宏观或统计学意义上表现的异常症状或体征，不能明确指认疾病的发生部位，更难以揭示疾病的发生和发展机制。重大疾病的临床治疗手段主要有手术、放疗和化疗等，其中手术和放疗属于局部治疗手段，不仅很难根治相关疾病(特别是已扩散或转移的疾病)，且会给患者带来不可逆的损伤。当前各种诊断和治疗技术中，最灵敏有效的是基于小分子的探针技术和化疗，但这些小分子大多存在水溶性差、胞内定位难和富集效率低等问题，造成了极高的误诊概率和严重的毒副作用。疾病(尤其是重大疾病)的诊断和治疗遇到很大的瓶颈，主要原因有：1)生理环境复杂，涉及多个层次(血液、细胞、组织、活体等)；2)疾病产生和发展涉及多种组分和复杂的分子机制；3)疾病的生物标志物含量低、信号弱，尤其是疾病发生的早期阶段；4)人体具有强大的生理屏障，探针或药物小分子难以逾越这些屏障；5)病灶处有复杂的微环境(pH、温度、酶、免疫等)；6)患者间的个体差异大，诊断和治疗方法的普适性受到影响。

随着纳米科学技术的快速发展，纳米粒子的诸多特性被用来优化疾病的诊断和治疗技术。纳米粒子具有生理循环时间长的小尺寸效应，在肿瘤等病灶部位具有高通透性和滞留效应(EPR效应)，易于实现智能化设计和表面靶向修饰，本身具有光电磁声等性质并能进行客体负载实现多功能集成等。利用纳米粒子上述特性，结合分子探针和药物的功能，构建具有疾病诊断和治疗功能的纳米医药体系，能够克服疾病诊疗中的多个瓶颈。例如，纳米体系的尺寸可控，具有较长生理循环时间，结合表面性质的合理设计和调控，能够克服多种生理屏障；响应性纳米体系还可以针对病灶的微环境做出响应，有助于选择性识别或清理病灶；纳米医药体系的多功能集成能够实现多模式成像、诊疗一体化或多种疗法协同治疗等。

遗憾的是，纳米医药技术虽然在基础研究中取得重大进展，但在临床中却应用极少。纳米医药体系与生物体系作用最直接最重要的是其表面，而当前纳米医药体系的表面结构不精确、基团定位无法控制，难以实现精准靶向或揭示疾病发生和发展的机制。传统纳米粒子进行表面修饰后，其修饰位点的数目一般呈现Poisson分布，有未修饰的粒子不能参与靶向过程；也有多个修饰位点的粒子在与细胞作用过程中发生寡聚，使受体激活、内化或在细胞表面重新分布，从而使过程复杂，诊断或治疗效果受到影响。综合以上原因，并结合大量的基础研究和临床数据分析，如何精准控制纳米探针的表面位点已成为制约纳米探针发展的瓶颈问题。

因此，设计并构筑尺寸均一的具有纳米效应的含精准修饰位点的聚合物刷具有一定意义。

发明内容

针对现有纳米医药所涉及纳米粒子的表面性质不明确，作用位点不精细等问题，本发明旨在提供一类表面位点的数目和结构明确、尺寸可控的聚合物刷的制备方法，具体为一种含精准修饰位点聚合物刷的制备方法。