[发明专利]有机碱催化巴比妥酸与二烯二腈加成反应的方法

说明书

本发明公开了有机碱催化巴比妥酸与二烯二腈加成反应的方法，属于有机化学技术领域。采用1,1‑二氰基‑1,3‑二烯1和1,3‑二甲基巴比妥酸，有机溶剂中有机碱催化反应，得到带有开链加成化合物3。该合成方法可适用于多种不同类型的1,1‑二氰基1,3‑二烯类化合物1，具有原料易得、操作简便、条件温和、反应产率高、可扩大量反应等优点。

技术领域

本发明涉及有机碱催化巴比妥酸与二烯二腈加成反应的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

巴比妥酸(又称丙二酰脲)，化学名为2,4,6-嘧啶三酮，可用作分析试剂、有机合成原料、塑料和染料的中间体、聚合反应的催化剂等方面；丙二酰脲亚甲基上的两个氢原子被烃基取代后的部分称为巴比妥酸衍生物，是一类具有重要药理活性的化合物，具有镇静，麻醉，抗焦虑，抗惊厥，镇痛，抗癌，抗艾滋病和免疫调节等多种活性(Bioorg.Med.Chem.2011,19,4985；CNSNeurosci.Ther.2009, 15,24；CNSDrugs.2008,22,1037；Clin.CancerRes.2004,10,4038.)。其中作为巴比妥类药物中的螺巴比妥酸也显示出一系列的药理和生理活性(Org.Biomol. Chem.2017,15,5298；TetrahedronLett.2017,58,2865；Adv.Synth.Catal.2016,358, 2619；J.Org.Chem.2015,80,10380；Org.Lett.2016,18,1302.)，并引起了很多关注。

如图1所示为一些具有生理活性的螺巴比妥类化合物。例如，化合物(I)(Pharm.Res.1995,12,1240.)、(II)和(VII)(Farmaco.2001,56,459.)显示抗惊厥活性。螺苯巴比妥-环戊烷(III)可以用作修饰寡核苷酸构建中的构象锁定单元(J.Org.Chem.2002,67,1302.)。螺巴比妥-吡咯烷酮(IV)是MMP-13的有效抑制剂，可用于骨关节炎和类风湿性关节炎(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15, 1101.)。螺巴比妥-吡咯烷(V)是螺环神经肽类似物(J.Org.Chem.2008,73,3608.)。螺巴比妥-环己酮(VI)是有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂(Bioorg.Med.Chem.2015, 23,6740.)，螺巴比妥-环氧戊环(VIIII)是一种TNF转化酶抑制剂(USPat.Appl. 2003,0229084.)。除了生物学重要性之外，这些螺环已广泛用于合成新型配体，催化剂和一些特殊的有机光电子合成材料。因此，开发一种高效合成巴比妥酸螺环类化合物的方法是值得期待的。

调研文献发现，常通过巴比妥酸和相应的羰基衍生物(醛和酮)之间的缩合反应衍生的巴比妥酸烯烃与炔酮、3-异硫氰酸根羟吲哚或联烯酸酯之间的环加成构建巴比妥酸-螺环衍生物，但是直接由N,N′-二取代巴比妥酸与1,1-二氰基-1,3- 二烯之间的串联环化反应构建巴比妥酸类-环己烯螺环化合物尚且鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的合成方法及多样的巴比妥酸类螺环化合物是非常重要的。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种巴比妥酸-环己烯螺环化合物的合成方法，尤其是提供一种在相同的溶剂下直接通过催化剂的调控，两分子底物进行环化合成两种不同官能团化的巴比妥酸-环己烯螺环化合物。

本发明方法是一种有效的胺催化的1,1-二氰基-1,3-二烯和1,3-二甲基巴比妥酸反应合成巴比妥酸-环己烯螺环化合物的方法。该方法是由胺催化进行的。反应的方程式用下式表示：

其特征在于，包括如下操作：将1,1-二氰基-1,3-二烯1和1,3-二甲基巴比妥酸，在有机溶剂中，采用碱催化反应，得到带有亚胺基的巴比妥酸-环己烯螺环化合物2。

其中，R¹为烷基、苯基或取代苯基，R²为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。