[发明专利]一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法

权利要求书

1.一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，其特征在于，该奥拉帕尼药物中间体为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸，其制备方法包括如下步骤：

S1、将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌，再加入亚磷酸二甲酯，室温下搅拌反应4h，薄层色谱监测反应完全后，再加入甲基磺酸，搅拌30min，薄层色谱监测反应完全结束，反应液浓缩至干，加水打浆一定时间，滤干，再用石油醚打浆得白色固体(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；

S2、将S1步骤得到的固体、3-氰基-4-氟苯甲醛和二氯甲烷混合，降温至一定温度，再滴加三乙胺，室温反应一定时间，薄层色谱监测反应结束，反应液浓缩至干，加水打浆，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈；

S3、将S2步骤得到的固体和水混合，降温至8℃，加入水合肼后再恢复到一定温度，继续搅拌，反应一定时间，然后加入丙酮搅拌，再加入NaOH水溶液加热至90℃反应一段时间，冷却至室温，水相用甲基叔丁基醚萃取，再用盐酸调pH值，析出白色固体，过滤，冷水漂洗，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸。

2.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中邻羧基苯甲醛、亚磷酸二甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.3:1.3。

3.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，其特征在于,所述S2步骤中S1步骤得到的固体、3-氰基-4-氟苯甲醛和三乙胺的摩尔比为1:1:1.1。

4.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中降温至6℃。

5.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，其特征在于，所述S3步骤中S2步骤得到的固体和水的摩尔比为1:1.7。

6.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，其特征在于，所述S3步骤中加入水合肼后恢复到25℃，反应时间4h。