[发明专利]用于抗辐射损伤的口服辐抗肽药物组合物

说明书

本发明提供了一种药物组合物，其活性成分包括辐抗肽蛋白CBLB502，所述组合物可用于将辐抗肽蛋白CBLB502口服给予受试者，用于治疗或预防受试者辐射损伤。本发明的口服药物组合物给药方式简便，更容易应用。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其涉及用于抗辐射损伤的口服蛋白药物组合物。

背景技术

辐抗肽蛋白(原CBLB502)是沙门氏菌鞭毛蛋白衍生多肽，研究表明辐抗肽经腹腔或皮下注射对小鼠和恒河猴具有显著的辐射防护效果以及肝保护效果(王磊，等。Toll样受体5激动剂CBLB502蛋白的辐射防护作用，国际药学研究杂志，Vol.39，June，2012；申星，等。Toll样受体5激动剂CBLB502对7.0Gy60Coγ射线照射恒河猴的辐射防护作用观察，解放军医学杂志，2015,40(4):285-291；Wang L,et al.Toll-like receptor 5signalingrestrains T-cell/natural killer T-cell activation and protects againstconcanavalin A-induced hepatic injury.Hepatology.2017，65(6):2059-2073)。注射辐抗肽蛋白发挥抗辐射作用的主要机制是通过体内肝细胞以及免疫细胞表面TLR5受体激活细胞内NF-kB信号通路抑制辐射引起的细胞凋亡，同时诱导细胞分泌细胞因子进入血液发挥功能，进而达到保护组织免受或者减轻损伤的效果。

然而，口服蛋白类物质，由于众所周知的原因，蛋白质的分子量比较大，人的消化道是不能直接吸收的，需要先分解成氨基酸以后才能被人体吸收，所以可以认为蛋白质口服会失效。被吸收后的氨基酸可以重新合成对人体有用的各种蛋白质。如果口服的蛋白质没有被消化分解完全，则会通过肠道排泄出体外。酶的降解是导致蛋白类药物口服生物利用度低的主要因素之一。并且，蛋白质和多肽分子对肠道黏膜的低通透性，进入肠道的药物分子必须依次穿过粘膜层、水层、上皮层，经基底膜进入毛细血管，而蛋白质和多肽类药物分子量大，脂溶性差，难以透过肠道黏膜。

为克服上述问题，虽然现有技术中对蛋白质和多肽类药物口服给药进行了一系列的研究，取得了一定的进展，但现有技术中蛋白质口服给药的反应机理均是穿过屏障到达体内发挥作用，且均需要与诸如微粒给药系统、内源性细胞转运系统、应用酶抑制剂和粘附给药系统等进行联合使用，如Damge等最早制备了胰岛素毫微球，糖尿病大鼠口服后，血糖值20d内下降，但口服游离胰岛素则无效。

本发明通过对小鼠动物模型，发现灌胃口服高剂量辐抗肽注射液后，可以提高照射小鼠的存活率和外周血象，以及血液中细胞因子水平；此外，通过给大鼠口服辐抗肽肠溶胶囊制剂，提高受照射大鼠的存活率，外周血象，减轻大鼠的出血损伤症状。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗或预防受试者辐射损伤的药物组合物，其活性成分包括辐抗肽蛋白CBLB502，所述组合物可用于将辐抗肽蛋白CBLB502口服给予受试者。

根据本发明，辐抗肽蛋白指的是CBLB502蛋白，其可以在市场上商购或按照现有技术已知的方法制备，其具体的制备方法可参见申请号为201110257680.1的“一种重组细菌鞭毛蛋白衍生多肽的制备和活性鉴定方法”的专利申请。

不同于常规的口服蛋白药物需要通过肠道黏膜等屏障进入体内发挥作用，本发明人发现了在哺乳动物肠道上皮细胞表达有TLR5受体:固有免疫应答能通过模式识别受体来感受细胞内外环境的病原体，发起信号激活宿主第一道防御线杀死病原体，Toll样受体(TLR)是一类最关键的模式识别受体(PRRs)。在体内TLR5信号通路主要参与由组织损伤或机体应激产生的内源性配体介导的免疫炎症反应，这种TLR介导的识别模式又称为损伤相关分子模式(PAMPs)。在肠道上皮细胞亦表达有TLR5受体，并识别入侵的细胞鞭毛等病原体，在肠道系统性免疫和粘膜免疫中起重要作用，这种模式主要是由各种病原体引发的，又称为病原相关分子模式(DAMPs)。