[发明专利]具有EGFR抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用

说明书

本发明涉及一种抗肿瘤化合物、制备方法及其在制备治疗有EGFR耐药型突变体介导疾病的药物中的用途，本发明化合物对EGFR T790M变异的肿瘤具有良好的选择性。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有EGFR抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用。

背景技术

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。第一代小分子EGFR抑制剂，包括吉非替尼和厄洛替尼，在肺癌治疗中显示出较好的疗效。然而经第一代小分子EGFR抑制剂治疗后，几乎所有的NSCLC患者均产生对此类小分子抑制剂的抗药性。其耐药机制包括EGFR继发突变、旁通路激活等。其中半数患者的耐药是由于T790M的继发突变，从而降低了药物与靶点的亲和力而产生抗药性，造成肿瘤的复发或病情进展。

第二代小分子EGFR抑制剂，如使afatinib等，但由于afatinib对野生型EGFR具有更强的抑制作用，造成严重的皮肤和胃肠道毒性而限制了给药剂量，没有显示出治疗效果。

因此，有必要开发第三代小分子EGFR抑制剂，能高选择性抑制EGFR T790M突变体，而对野生型EGFR没有或低度活性。目前报道了多类第三代小分子EGFR抑制剂，如公开于CN201180030338.6，以及公开于CN201180060966.9、CN201280033773.9等专利文献中，其中AZD-9291已经获得FDA批准上市。

发明内容

发明人通过研究，发现了一系列全新结构的具有抑制L858R EGFR突变体、T790MEGFR突变体和外显子19缺失激活突变体活性的化合物。在预防或治疗各类癌症，如非小细胞肺癌药物中的展现出良好的应用前景。

本发明一方面提供一种式I化合物

其中所述的R₁和R₂独立地选自氢、烷基、卤素；

R₃任选自烷基、烷氧基、卤代烷氧基；

R₄和R₅独立地选自氢、烷基、取代烷基、-(CH₂)n-NR₆R₇、R₆R₇N-(CH₂)n-；或R₄、R₅形成环，所述环可以被一个或两个N原子取代；

R₆、R₇为H、甲基、乙基；

n为0～4的整数。

本发明再一方面提供一种式I化合物

其中R₁和R₂独立地选自氢、甲基、氟、氯；

R₃为C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、全卤代C₁-C₄烷氧基或部分卤代C₁-C₄烷氧基；在本发明的一个优选实施方案中，R₃为甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基；