[发明专利]一种吉非替尼纳米混悬剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种吉非替尼纳米混悬剂及其制备方法和应用，本发明归属于药物制剂学领域。本发明采用沉淀法联合高速剪切和高压均质制备纳米混悬剂。采用单因素考察的方法进行处方优化，考察制剂的粒径、PDI、Zeta电位、形态等指标，体外释放实验考察药物的溶出度。本发明的吉非替尼纳米混悬剂其特征为：包含吉非替尼、卵磷脂和十二烷基硫酸钠(SDS)。混悬剂中药物粒径在100～500nm。混悬剂中吉非替尼浓度在0.25～1mg/ml。本发明的纳米混悬剂处方简单，效果优秀，制备方法简单可控，提高了药物在水中的溶解度，有利于改善药物的给药形式，有利于药物的口服给药和吸收。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种吉非替尼纳米混悬剂及其冻干粉的制备方法。

背景技术

纳米混悬剂(nanosuspensions,NS)是纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体，以微量的表面活性剂为助悬剂，通过匀化、湿磨等方法制备。纳米混悬剂主要应用于溶解度差的药物。将难溶性药物制成纳米混悬剂不但有助于其稳定性，提高溶解度，提高药物的溶出度，还能提高药物的生物利用度，更适合药物制剂的临床应用。

吉非替尼(curcumol)，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。目前临床应用的吉非替尼片剂，癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时，需经7-10天的给药后达到稳态，癌症患者的平均吸收生物利用度为59％。因此，开发吉非替尼的其他给药形式，如制成纳米混悬剂，有利于提高药物的吸收速率，提高生物利用度，有助于药物的临床用药。

发明内容

本发明的目的是提供一种吉非替尼纳米混悬剂及其制备方法，以提高药物的溶出度并改善药物的生物利用度。

本发明采用如下技术方案：一种吉非替尼纳米混悬剂，由吉非替尼与表面活性剂经高速剪切和高压均质制得，所述的表面活性剂选自卵磷脂、PVP、pluronic F68和十二烷基硫酸钠(SDS)中的一种或两种以上的混合。

优选的，所述的表面活性剂为卵磷脂和SDS的混合。

更优选的，按质量比，吉非替尼:卵磷脂:SDS＝1:0.4-0.6:0.25-4。

更优选的，按质量比，吉非替尼:卵磷脂:SDS＝1:0.5:0.5。

本发明的吉非替尼纳米混悬剂，混悬剂中药物粒径在100-500nm。

本发明的吉非替尼纳米混悬剂的制备方法为沉淀法结合高速剪切和高压均质法，包括以下步骤：

1)将吉非替尼原料药溶于甲醇中，得有机相；

2)将表面活性剂溶于纯净水中，得水相；

3)将有机相在水浴、搅拌下缓慢滴入水相中，使吉非替尼均匀分散在表面活性剂的水溶液中，旋转蒸发除去甲醇，得到粗混悬液；

4)将粗混悬液依次进行高速剪切处理和高压均质处理，得吉非替尼纳米混悬剂。

优选的，所述步骤1)每50mg吉非替尼，甲醇用量在1-5ml；所述步骤3)水浴温度在0-80℃；所述步骤4)所述高速剪切处理是：剪切转速在10000-20000rpm，剪切时间在1-8min；所述高压均质处理是：均质压力在58015-133568psi，均质次数在3-20次。

更优选的，所述步骤1)每50mg吉非替尼，甲醇用量在1-5ml；所述步骤3)水浴温度在0℃；所述步骤4)所述高速剪切处理是：剪切转速在20000rpm，剪切时间在2min；所述高压均质处理是：均质压力在87022psi，均质次数15次。