[发明专利]一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法

说明书

本发明提供一种Volasertib中间体1‑环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：S1、在惰性溶剂中加入N‑Boc‑哌嗪以及三乙胺或吡啶，滴加环丙甲酰氯，反应完毕后加水萃取获得有机相，浓缩去除有机溶剂得到固体；S2、将S1中获得的固体加入醚类溶剂中，再加入硼氢化钠，滴加三氟化硼‑乙醚进行反应，淬灭后萃取，浓缩去除有机溶剂得到固体；S3、将S2中获得的固体加入醇类溶剂，滴加浓盐酸进行反应，然后用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化，萃取后浓缩得到化合物1‑环丙基甲基哌嗪。本发明原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法。

背景技术

1-环丙基甲基哌嗪(CAS号：57184-25-5)是合成孤儿药Volasertib的中间体原料。2014年4月17日，勃林格殷格翰公司(BI)宣布美国食品药品监督管理局(FDA)与欧盟委员会授予Volasertib孤儿药资格，用于急性髓性白血病(AML)患者治疗。AML是一种骨髓及血液的侵袭性癌症，多为成年后疾病，患者的平均年龄为65～70岁。目前该疾病的推荐治疗标准是密集化疗，治疗选择有限，多数患者不耐受，预后比较差。Volasertib通过抑制Polo样激酶1(Plk1)，AML特征性的极高细胞分裂将被阻断，可能会阻止肿瘤增长，或使得肿瘤细胞分裂活性降低，从而延长了患者的生命。

关于1-环丙基甲基哌嗪的合成，现常用的方法是以碳酸钾做碱，溴甲基环丙烷或氯甲基环丙烷与N-Boc-哌嗪在N’N-二甲基甲酰胺中反应，后脱去叔丁氧羰基得到。氯甲基环丙烷的活性较差，而溴甲基环丙烷的分子摩尔利用率较低，并且二者的价格相对较贵，成本较高。另外一种常见的方法就是环丙乙酸与哌嗪缩合得到，但是收率非常低

因此急需一种原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产的1-环丙基甲基哌嗪的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产。

本发明提供了如下的技术方案：

一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：

S1：在惰性溶剂中依次加入N-Boc-哌嗪以及三乙胺或吡啶，然后在0℃-10℃下滴加环丙甲酰氯进行反应，反应完毕后加水萃取获得有机相，浓缩去除有机溶剂得到固体的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

S2：将S1中获得的固体4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入醚类溶剂中，再加入硼氢化钠，在0℃-10℃下滴加三氟化硼-乙醚进行反应，淬灭后萃取，浓缩去除有机溶剂得到固体的N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪；

S3：将S2获得的固体N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪加入醇类溶剂，在40℃-60℃下滴加浓盐酸进行反应，然后用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化，萃取后浓缩得到化合物1-环丙基甲基哌嗪。

反应方程式为：

优选的，所述S1中的反应温度为0-20℃，反应时间为2-4小时。

优选的，所述S1中环丙甲酰氯与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.1:1-1.3:1，三乙胺或吡啶与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.5:1-2.0:1。

优选的，所述S1中的惰性溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，二氯甲烷或二氯乙烷与N-Boc-哌嗪的质量比为3:1-5:1。

优选的，所述S2中的反应温度为0-25℃，反应时间为2-4小时。