[发明专利]内质网受体蛋白STING的激活剂联合磷酸二酯酶ENPP1的抑制剂抗肿瘤研究

说明书

本发明属于生物医药技术领域，发明了一种联合抗肿瘤创新药物，该抗肿瘤联合药物包括内质网受体蛋白STING的激动剂（激活剂）和内质网膜上的磷酸二酯酶ENPP1的抑制剂。该类联合抗肿瘤药物比单独使用内质网受体蛋白STING的激动剂／激活剂具有更好的免疫抗肿瘤药效。因此，这种新型联合抗肿瘤药物具有高效临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种联合抗肿瘤创新药物，该抗肿瘤联合药物包括内质网受体蛋白STING的激动剂和内质网膜上的磷酸二酯酶ENPP1的抑制剂。该类联合抗肿瘤药物比单独使用内质网受体蛋白STING的激动剂／激活剂具有更好的免疫抗肿瘤药效。

背景技术

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常。WHO专家预测，2020年全球人口肿瘤发病将达到2 000万人，死亡人数将达到1 200万人，肿瘤将成为本世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。肺癌、结/直肠癌、胃癌、肝癌等的发病率和死亡率均居各类恶性肿瘤的前列。据全国肿瘤登记中心发布的(2012中国肿瘤登记年报》统计，每年新发生肿瘤病例约为312万例，平均每天8 550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。从病种来看，肺癌、胃癌、结/直肠癌、肝癌和食管癌，居全国恶性肿瘤发病的前五位。随着恶性肿瘤发病率和死亡率的逐年增加，恶性肿瘤治疗需求越来越大。

在感染的哺乳动物细胞中微生物和病毒DNA能通过刺激干扰素分泌诱导內源强有力的免疫应答。内质网（ER）受体蛋白（STING）对胞质DNA的免疫应答是必需的因素。最近的研究表明，环化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）在结合DNA后的活化条件下，内源性地催化cGAMP的合成。cGAMP是一种胞质DNA传感器，它作为第二信使通过STING刺激INF-β的感应，介导TBK1和IRF-3的活化，进而启动INF-β基因的转录。最近报道，重组cGAS在DNA结合条件下催化环化cGMP-AMP二核苷酸GAMP。cGAS结合DNA的复合物的晶体结构也已被报道，cGAMP在抗病毒免疫方面有重要作用，cGAMP结合STING使转录因子IRF3激活并产生β干扰素。

环二核苷酸合成酶(cGAS)是先天性免疫通路中重要的细胞质DNA感受器。cGAMP作为二级信使分子通过内质网膜上的STING蛋白通路诱导干扰素IFN-β和其他细胞因子的产生，调节下游蛋白质表达，诱导细胞生长停滞和凋亡，产生抗病毒效应。STING通路可以调节免疫原性肿瘤的先天免疫识别，促进干扰素的抗肿瘤作用。IFN-γ在体内通过TRAIL(tumornecrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)发挥抗肿瘤作用，促进肿瘤细胞凋亡。cGAMP是先天免疫反应的关键刺激物，是STING的内源性激活剂，因此，cGAMP具有免疫抗肿瘤作用。

STING是内质网的跨膜受体蛋白，内质网上还具有一种磷酸二酯酶ENPP1。在细胞质中没有发现ENPP1活性。相反，它被发现在肝细胞中的质膜的基底侧表面上和肝脏的粗糙内质网部分。其催化结构域驻留在内质网空腔中，且需要高浓度钙离子供其活动。ENPP1水解酶可以降解2’3’-cGAMP。这个酶具有相当宽的底物特异性，包括ATP和NAD+，实验显示2'3'-cGAMP是良好的重组ENPP1的底物。因此，ENPP1的抑制剂可以抑制2’3’-cGAMP被水解，使2'3'-cGAMP药效利用度提高。另外，用脂质体包裹cGAMP或其衍生物激动剂药物联合ENPP1水解酶的抑制剂药物，可以更好地延长2'3'-cGAMP代谢时间，提高药效。且脂质体具有免疫佐剂的作用，可以进行肿瘤细胞靶向，提高药物利用率。

发明内容

本发明的目的在于提供一类联合抗肿瘤创新药物，该抗肿瘤联合药物包括内质网受体蛋白STING的激动剂和内质网膜上的磷酸二酯酶ENPP1的抑制剂。该类联合抗肿瘤药物比单独使用内质网受体蛋白STING的激动剂／激活剂具有更好的免疫抗肿瘤药效。

本发明所述的环二核苷酸cGAMP，如不加说明，指的是2’3’-cGAMP 或 Cyclic [G(2’,5’)pA(3’,5’)p]。