[发明专利]吲哚胺2;3-双加氧酶抑制剂与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，X、Y、Z、R¹、R²、R³、R^1a、R^2a、m、n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。

背景技术

色氨酸(Trp)是体内的必需氨基酸，在体内用于生物合成蛋白质，烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的单体酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)的第一步反应，该步骤也是关键限速反应。IDO在机体正常状态下呈低水平表达，在疾病状态下，可以检测到其异常高表达。IDO在神经系统疾病(尤其是阿尔茨海默症和抑郁症)的发病机制中发挥着至关重要的作用。IDO还具有免疫耐受功能，肿瘤细胞、抗原递呈细胞上的IDO均可诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。除此之外，IDO也参与慢性感染、HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病等发病过程。因此，IDO已被证实是一个重要的药物发现靶标，IDO抑制剂的开发非常急需。

IDO主要通过两种机制影响脑部的功能，从而导致神经系统疾病的发生：(1)在炎症反应时，通过代谢色氨酸，降低了循环的色氨酸浓度，从而使5-羟基色胺水平降低，导致抑郁；(2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积，从而导致神经系统疾病的发生。因此，IDO抑制剂在治疗阿尔茨海默病、抑郁症等神经系统疾病方面具有广阔的前景。

IDO也已经成为抗肿瘤免疫疗法非常重要的小分子调控靶点，其对于免疫系统的调控主要包括以下几方面：(1)IDO高表达可导致细胞局部的色氨酸耗竭，因为T细胞对色氨酸的耗竭特别敏感，因此在色氨酸浓度降低时，T细胞的增殖就会停滞于G1期。(2)IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。(3)上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。

目前，国内外也已经开展了一系列IDO小分子抑制剂的开发工作，用于治疗或者预防IDO相关的疾病。比如在专利WO99/29310报道了利用IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸、4-(3-苯并呋喃)-DL-丙氨酸、4-(3-苯并噻吩)-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸，改变T-细胞介导的免疫力，包括改变局部细胞外的色氨酸和色氨酸代谢物的浓度。

专利WO2004/094409也报道了一些具体有IDO抑制作用的化合物。在专利US2004/0234623中，报道了利用一种IDO抑制剂治疗癌症和感染。

但是现有的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂普遍抑制效力低下，目前尚无吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂药物问世。在研药物中，较为有代表性的IDO抑制剂是Epacadostat(II期，Under Active Development)和NLG-919(I期，Under ActiveDevelopment)。其结构式如下所示：

本发明致力于研究一系列新型高效的IDO抑制剂，具有良好的成药性，可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类新型的IDO抑制剂，此类化合物对IDO具有很好的抑制活性，可用于治疗由IDO异常介导的疾病。