[发明专利]一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法

说明书

本发明提供了一种油性水溶药物纳米晶，属于水溶性药物制备技术领域；所述油性水溶药物纳米晶包括以下重量百分比的组分：活性药物1～50％、稳定剂0.1～20％和余量的油性基质；所述活性药物为BCSIII类药物或BDDCSIII类药物；所述水溶药物纳米晶通过油性基质、稳定剂与活性药物混匀制备纳米晶获得，提高了水溶药物纳米晶在体内的渗透性，从而提高生物利用度。

技术领域

本发明属于水溶性药物制备技术领域，尤其涉及一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法。

背景技术

口服给药具有患者顺应性好、给药安全方便的优点，目前仍是临床推荐的最佳给药方式。因此，药物的口服生物利用度(Foral)是药物发现中先导化合物优化的一个重要属性。药物口服给药后，吸收的程度与生物利用度密切相关，而吸收程度与药物在胃肠道pH条件下溶解性、渗透性和肠内代谢稳定性直接相关。

药物溶解性和渗透性的重要程度也可以通过生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)得以体现。在BCS分类系统中，BCSIII类药物是指溶解性好、渗透性低的药物。其中，溶解性好、代谢率低的化合物可进一步按照生物药剂学处置分类系统(Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System，BDDCS)归为BDDCSIII。近年来研究发现亲脂性药物更易发生毒性和药物相互作用的问题，因此越来越多的BDDCSIII类候选化合物进入新药发现阶段。虽然这种转变降低了药物体内毒性，增加了对生物靶标的效能，但是却引起了口服递送的问题。因为生物膜是磷脂双分子层结构，亲水性较强的化合物肠道膜通透性通常会有一定问题，较低的肠道膜通透性则会引起Foral较低。但是，相比溶解度，肠渗透性的研究复杂的多，主要原因包括：①通常测定的空肠有效渗透(The effective permeation,Peff)不能代表所有肠道；②肠道代谢CYP酶和菌群的代谢对测定药物原形的渗透带来了复杂性。因此目前相比于改善BCSII类药物溶解度，改善BCSIII类药物渗透性的研究却少得多。研究认为药物通过肠道的有效渗透(Theeffective permeation,Peff)是被动扩散、主动转运胞吞、外排和细胞旁路等多个并行传输过程的综合结果。因此，针对肠渗透的机制，目前解决BCSIII类药物渗透性的方案主要包括：①加入透膜吸收促进剂(促药物跨细胞膜和细胞旁路转运)；②改善药物的脂溶性(制成前药)；③抑制药物肠壁代谢及外排转运(加入酶和外排转运体抑制剂)；④微粒给药体系(脂质体、纳米粒、微乳、自微乳)；⑤增加药物在胃肠道的滞留时间(生物粘附制剂、胃内漂浮片)等。虽然这些方法解决了一些BCSIII类药物Foral的问题，但是对于一些极高水溶性的BDDCSIII药物，简单的应用上述方法中的一种，很难达到提高渗透率，增加Foral的目的。

纳米药物逐渐成为制剂研发的热点，其中纳米载体制剂，如胶束、脂质体、纳米囊、纳米粒、枝状共聚物等研究报道很多。这些载体系统可以通过包载、结合、静电吸引等方式携带药物，但这些载体类纳米制剂多数有包封率低、不稳定，渗漏、和载体材料毒性的问题。纳米晶体药物是将药物本身纳米化，因此优点为：①不存在包封率的制约，制剂中仅含少量稳定剂和乳化剂，主药可达90％以上，因此治疗剂量500mg的药物也可制成纳米晶；②剂型多样化：纳米晶可通过干燥进一步制成片剂、胶囊或注射液等剂型；③纳米粒径可控；④制备方法简单、易于向临床转化：高压或介质研磨法几乎不受药物自身性质的影响。目前美国FDA已有8个品种被批准上市。但目前现有技术中的纳米晶是以水为分散介质，主要用于改善难溶性药物的溶解度的问题，用以解决水溶性药物渗透性的纳米晶技术未有文献报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用以提高水溶性药物渗透性，进而提高其生物利用度的油性水溶药物纳米晶及其制备方法。