[发明专利]具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉甲醇类化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉甲醇类化合物及其合成方法和应用，属于具有逆转肿瘤细胞耐药活性化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉甲醇类化合物，其结构式为：其中R＝4‑N(CH₃)₂、3‑CF₃、3‑Cl或4‑Br。本发明还具体公开了该具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉甲醇类化合物的合成方法及其在制备多药耐药逆转剂中的应用。本发明制得的取代喹啉甲醇类化合物具有结构简单，合成路线简便，原料易得等优点，该取代喹啉甲醇类化合物在低浓度下逆转肿瘤细胞耐药活性达到阳性药物维拉帕米的八倍以上，具有较好的逆转肿瘤细胞耐药活性。

技术领域

本发明属于具有较好逆转肿瘤细胞耐药活性化合物的合成技术领域，具体涉及一种具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉甲醇类化合物及其合成方法和应用。

背景技术

癌症是全球范围内的危害人类健康的疾病，2016年1月《CA：A Cancer Journalfor Clinicians》发表了我国国家癌症中心公布的2015年癌症统计数据^[1]。该研究分析结果提示，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。在中国，癌症已成为疾病死因之首，是亟待解决的非常重要的公共健康问题。化疗是肿瘤治疗的主要手段之一，但是多药耐药(multidrug-resistance，MDR)现象的产生限制了许多抗癌药物的临床使用。多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其它的结构不同、作用机理不同、作用靶位不同的抗肿瘤药物也产生耐药性的现象。研究表明MDR是导致50％以上肿瘤患者化学治疗失败的原因，是困扰肿瘤药物治疗的关键性难题^[2]，如何逆转肿瘤细胞的多药耐药活性成为提高治疗效果函待解决的问题。

P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)于20世纪70年代在秋水仙碱耐药的中国仓鼠卵巢细胞中发现，它是ATP(ATP-binding cassette，ABC)膜转运系统超家族成员之一^[3]。P-糖蛋白是ATP偶联的跨膜蛋白，能利用ATP水解释放的能量将疏水性药物转运至细胞外，或直接从细胞膜排除药物，使得细胞内药物浓度低于杀伤浓度而产生多药耐药。对P-gp逆转剂的作用机制研究可为逆转P-gp机制导致的肿瘤多药耐药性提供一定思路。随着对MDR，尤其是P-糖蛋白分子基础和作用机制研究的不断深入，新的MDR逆转剂不断在实验和临床上应用。目前针对P-糖蛋白的抑制剂的开发己历经三代^[4]。

第一代P-糖蛋白抑制剂主要包括他莫昔芬、环孢素A、氯丙嗪、维拉帕米、奎宁、硝苯地平、噻吩嗪、三茴香基氯乙烯等，其中环孢素A与钙通道阻滞剂维拉帕米是典型代表。在体外实验中，第一代P-糖蛋白抑制剂可以较好逆转肿瘤细胞MDR。但在体内试验中，仅有少数药物对肿瘤耐药有效，且毒性很大，不能达到有效抑制MDR所需的浓度。此类药物通常缺乏P-糖蛋白的特异性，会产生较严重的副作用，如维拉帕米的心脏毒性、环孢素A的肾毒性及免疫抑制作用等。因此，第一代P-糖蛋白抑制剂作为逆转剂的临床应用受到很大程度的限制^[5]。

为降低毒性和提高疗效，研究者开发了第二代耐药逆转剂。第二代P-糖蛋白抑制剂分为两种：其中一种是第一代P-糖蛋白抑制剂的同系物，如环孢菌素类似物伐司朴达(valspodar，PSC833)、比利考达(VX710)、右旋维拉帕米(dexverapamil)、右旋尼古地平(dexniguldipine)等。另一种是新结构化合物，如S-9788、GF-12918、VX-710等。尽管PSC833对P-糖蛋白是一个有效的抑制剂，但PSC833同时也是人体中主要药物代谢酶－细胞色素氧化酶P4503A4(CYP3A4)的底物，它在抑制P-糖蛋白的同时，对CYP3A4降解的药物底物的清除有额外的影响。PSC833的主要毒性是病人站立不稳(运动失调)。这些毒副作用和不可预知的药代动力学反应制约了第二代P-糖蛋白抑制剂的临床应用[6]。