[发明专利]药物合成用中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成用中间体的制备方法。具体地，本发明涉及能够在温和条件下制备下式2的化合物的制备方法，所述下式2的化合物在下式1的化合物的制备中是必需使用的，所述下式1的化合物为用于合成抑制DPP‑IV的糖尿病治疗剂的中间体，最终以高的收率和纯度制造式1的化合物。其中，R1、R2、R3、R4、R5和P1如说明书中所定义。

技术领域

本发明涉及有效制备脒化合物的方法，所述脒化合物在用于合成抑制二肽基肽酶-IV(下文中称作“DPP-IV”)的糖尿病治疗剂的二氢吡啶并嘧啶中间体的制备中是必需使用的。

背景技术

众所周知的是，在国际公布WO 2006/104356中公开的可以用作抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的糖尿病治疗剂的化合物(参见WO 2006/104356中的式1的化合物)对DPP-IV酶显示优异的抑制活性并且由此能够有效地用于治疗和预防糖尿病、肥胖症等由酶引起的疾病。为了制备这些DPP-IV抑制剂化合物，WO 2006/104356公开了使用式1的化合物作为关键中间体的制备方法(参见WO 2006/104356的反应流程1)。该方法存在的问题是，在式1的化合物的制备中必需使用的下式2的物质是昂贵的。另外，将酰胺转化为脒的方法在几篇现有文献中是已知的，并且它们能够大致分为两种方法。一种是在脱水剂(五氧化二磷等)的存在下使酰胺与胺进行缩合反应的方法，另一种是使用强亲电体如三氟甲烷磺酸酐(三氟甲磺酸酐)将胺加成至活化酰胺的方法。然而，缺点在于，这些反应主要在生产上所不期望的苛刻条件下发生。

具体实施方式

技术问题

本发明旨在解决上述问题，且本发明的目的为提供在温和条件下有效地制造下式2的化合物的方法，所述化合物在下式1的化合物的制备中是必需使用的，所述下式1的化合物为用于合成抑制DPP-IV的糖尿病治疗剂的中间体。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供下式2的化合物的新制备方法，所述下式2的化合物在下式1的化合物的制备中是必需使用的，所述下式1的化合物为在国际公布WO 2006/104356中作为DPP-IV抑制剂公开的化合物的关键中间体。

[式1]

[式2]

其中，

R1为氢或CF₃；

R2选自由如下构成的组：氢、取代或未取代的C₁～C₁₀烷基、取代或未取代的C₃～C₁₀环烷基、取代或未取代的C₄～C₈芳基以及取代和未取代的C₃～C₇杂芳基；

R3、R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C₁～C₄烷基；且

P1表示胺保护基，优选为叔丁氧羰基。

在上述定义中，当C₁～C₁₀烷基、C₃～C₁₀环烷基和C₃～C₇杂芳基被取代时，它们优选被卤素基团或羟基取代。当C₄～C₈芳基被取代时，其优选被卤素基团、羟基或取代或未取代的C₁～C₄烷基(其可以被卤素基团或羟基取代)取代。

杂芳基可以包括选自由N、O和S构成的组中的一个或多个杂原子，且其优选实例包括2-呋喃、3-呋喃、2-噻吩、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-吡咯、3-吡咯等，其可以为如上所定义的取代形式。