[发明专利]一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体。通过本发明方法化合物的纯度和收率都大大提高，更适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体。

背景技术

PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写。肿瘤细胞用PARP酶修复包括由化疗引起的DNA损伤。研究者正在研究药物在抑制PARP酶的同时是否也能使这种自身修复机制变弱并使肿瘤细胞对于治疗更敏感，加速肿瘤细胞死亡。

PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA 修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和免疫应答比较重要。因此，PARP抑制剂发展有多种适应症，最重要的适应症是用于治疗肿瘤。有几种形式的BRCA 缺陷型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP的修复功能，因此使得PARP成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。

2013年8月7公开的CN103237799，该发明由本申请人研发，涉及一系列对PARP酶具有抑制作用的酞嗪-1(2H)-酮衍生物，并且公开了其合成方法：

其中步骤2采用三氟乙酸脱保护，生成的上述中间体(Ⅱ)为三氟乙酸盐，性状为油状物，较难纯化及质量控制，造成上述反应式中所得化合物B的纯度和收率较低，并且不利用工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种抑制PARP活性而改善疾病方面药物的制备方法及其中间体，所获得的抑制PARP活性而改善疾病方面的药物化合物纯度和收率都较高，更适用于工业化生产。

本发明的第一发明目的，提供了一种抑制PARP活性而改善疾病方面的药物化合物A的制备方法，反应流程如下：

本发明所述化合物A的制备方法，

其中，

R₁和R₂各自独立地为氢或卤素；

R为甲基、三氟甲基、(叔丁基)、(环己基)、(2- 呋喃基)或(苯基)；

杂环基为

所述R₁优选为氟或氯。

所述R₂优选为氢。

所述R₁优选位于苄基的亚甲基的对位。

本发明所述化合物A的制备方法，包含以下步骤：

步骤(1)将式II化合物

与HCl反应生成式I化合物；

所述式I化合物以固体形式存在于反应混合物中，且易通过多孔性介质分离；

步骤(2)将所得式I化合物与化合物B

反应生成化合物A；其中M为氢、钾、锂、钠或铵，优选钠。

式I化合物或式II化合物中，R₁、R₂和杂环基的定义同前所述。