[发明专利]PEG核交联星型高分子纳米造影剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种PEG核交联星型高分子纳米造影剂，所述造影剂是以PEG为核心的星型高分子，通过键载荧光基团制备而成。本发明还涉及该PEG核交联星型高分子纳米造影材料在制备眼底血管造影剂中的应用。目前临床上应用的眼底血管造影，如荧光素钠或吲哚菁绿，部分患者静脉注射造影剂时产生不良反应，这些患者无法完成造影检查。相比于现有的造影剂，本发明的S‑PPEGMA₁₀‑ICG具有注射浓度更低，脉络膜显影更清楚的优点，可通过降低给药浓度，降低原先药物的副作用。此外，S‑PPEGMA₁₀‑ICG的成功构建，也为注射现有造影剂存在过敏或其他不良反应的患者提供了另一种选择方案，使得患者能够及时得到诊断及治疗。

技术领域

本发明涉及眼底血管造影技术领域，具体地说，是PEG核交联星型高分子纳米造影剂及其制备方法和应用。

背景技术

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是导致50岁以上老年人中心视力下降，不可逆失明的最主要原因之一，目前全球约有2100万AMD患者。AMD根据其有无新生血管分为干性和湿性两种类型。早期干性AMD表现为玻璃膜疣，对视力影响不严重，发展到晚期，会出现地图样萎缩，盘状变性等，导致视力下降。而湿性AMD，由于黄斑区脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的出现，导致黄斑区出血、水肿，视力严重下降。目前，AMD的诊断方法包括：眼底照相、OCT、眼底血管造影技术，其中眼底血管造影技术在AMD疾病的诊断及观察治疗效果中发挥着重要的作用。典型的AMD临床上较容易诊断，但早期视网膜下新生血管及浆液性脱离很难发现，眼底血管造影技术能准确、清楚地显示视网膜下新生血管的位置、大小、形态。

眼底荧光血管造影技术是诊断眼底病和评价疗效的重要方法，临床上常用的眼底荧光血管造影剂主要包括荧光素钠与吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)。造影剂通过肘静脉进入循环系统，由激光激发造影剂使眼底血管显影，视网膜血管受损部位显示异常荧光，可用于诊断CNV等相关眼底疾病。虽然造影剂目前在临床上广泛应用，但仍有部分患者产生不良反应，如恶心、呕吐、皮疹、甚至导致过敏性休克及死亡。这些患者无法完成造影检查，不能明确诊断，进行后续治疗。即便能做造影检查，一般需要预约，患者需至少一个月时间才能明确诊断。这使得患者治疗周期延长，延误治疗时机。因此，合成一种低不良反应的造影剂非常必要。聚乙二醇(Polyethyleneglycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇聚合的水溶性聚醚。PEG既溶于水，又溶于绝大多数有机溶剂，具有无毒、免疫原性低等特点，可通过肾脏排出体外。星型高分子，是由一个中心核向外发散出多条线性“臂”的一种拓扑结构。整体呈现为高密度的球形，其独特的构型可以提供较大的空间位阻，柔性“臂”可以提供更多的功能位点，螯合基团实现靶向性及荧光标记。PEG聚合体具有纳米级尺寸、胶体稳定性、低细胞毒性、细胞内基因控制释放和pH响应的特点，能够稳定的起到运载作用。因此，PEG是一种安全、有效的转运载体。

中国专利201210547672.5公开FITC-葡聚糖在制备眼底血管造影剂方面的应用，具体公开连接了荧光素衍生物的聚合物在制备血管造影剂方面的应用，所述连接了荧光素衍生物的聚合物为荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖、NHS-荧光素葡聚糖、五氟苯酯葡聚糖、Alexa488葡聚糖、FluoProbes 488葡聚糖、DyLight 488葡聚糖、荧光素异硫氰酸酯d-葡萄糖聚合物、荧光素异硫氰酸酯甲壳素。现有技术中，关于本发明用于眼底血管造影的PEG核交联星型高分子纳米造影剂，目前还未见报道。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种用于眼底血管造影的PEG核交联星型高分子纳米造影剂。

本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供如上所述PEG核交联星型高分子纳米造影剂在制备眼底血管造影剂中的应用。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：