[发明专利]一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物、制备方法和在制备治疗癌症药物中的应用

说明书

本发明公开了一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，结构式分别如下式(I)～下式(Ⅲ)所示：这一类结构新颖的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，均为由放线菌通过大米发酵及提纯后得到的天然产物，具有明显的抗肿瘤活性，可用于开发抗肿瘤药物。式中：R₁选自R₂选自OH或H；R₃选自

技术领域

本发明涉及放线菌次级代谢产物制备活性化合物领域，具体涉及一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物及其制备方法和在制备治疗癌症药物中的应用。

背景技术

目前，对创新药物的研发有药物研发模式创新、计算机辅助药物设计与研发、天然药物创新发展等方法，但是天然药物的发现、发展尤其是海洋药物先导化合物的发现与改造吸引了许多科研工作者的目光，生物活性筛选结果表明有20％左右的海洋提取物或化合物显示不同程度的活性，在已发现的这些化合物中，不仅包括了陆地生物中已存在的各种化学结构类型，并且还存在很多特殊化学结构类型，它们独特的化学结构是陆生天然活性物质所无法比拟的，因此成为研制开发新药的基础。

海洋放线菌因其产生结构新颖、功能多样的天然活性产物而引起广泛研究。海洋生态环境因其高盐高压的独特性，赋予了海洋放线菌复杂独特的代谢途径，其次级代谢产物在结构类型与生物活性等方面都呈现出与陆生放线菌的代谢产物不同的特点与多样性，成为了发现天然活性产物与新药先导化合物的重要来源。

蒽醌类化合物作为一种醌类化合物，包括不同还原程度的产物和二聚物，还有这些化合物的苷类。蒽环霉素类化合物可广泛用于治疗各种癌症，如淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、神经细胞瘤和软组织肉瘤等。目前常见的蒽环霉素类化合物主要有柔红霉素、阿霉素、诺加霉素、表柔比星、阿柔比星、米托蒽醌等等。蒽环霉素类化合物作为一类来源于放线菌较大的抗生素群体，大多数都有高度糖基化，具有良好的抗肿瘤活性，通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的连接反应，导致与蛋白质相连的单链和双链DNA的断裂，最终导致细胞溶解性的DNA损伤和细胞死亡。但该类化合物也有心脏毒性和多重抗药性等毒副作用，这限制了其在临床上的应用。

因此，需要研究得到毒副作用小的同时活性较好的蒽环霉素类化合物。

发明内容

本发明提供了一类结构新颖的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，均为由放线菌通过大米发酵及提纯后得到的天然产物，具有明显的抗肿瘤活性，可用于开发抗肿瘤药物。

具体技术方案如下：

一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，结构式分别如下式(I)～下式 (Ⅲ)所示：

式中：

R₁选自R₂选自OH或H；

R₃选自

所述蒽环霉素类及其糖苷配基化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，摇床培养，获得种子液；

所述放线菌，采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的 Streptomycesrimosus subsp.Paromomycinus NRRL 2455；

2)将所述种子液接种于大米培养基中，静置培养，经有机溶剂浸提后获得发酵产物粗提物；

3)将所述发酵产物粗提物进行分离纯化，分别获得如式(I)或式(Ⅱ) 结构的蒽醌类化合物。

本发明公开了一种蒽环霉素类化合物及三种不同结构的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，均为从放线菌次级代谢产物中分离得到，其结构为天然产物中首次发现。上述化合物的成功提取为该类化合物的开发提供了新的资源。同时，放线菌在实验室环境下易于培养，可通过大规模发酵的方式富集该化合物。