[发明专利]一种高效连续的对氯苯基叔丁基醚合成方法及装置

说明书

本发明涉及一种高效连续的对氯苯基叔丁基醚合成方法及装置，包括：将对氯苯酚和甲苯混合后连续送入带搅拌的醚化反应釜，并将活性白土负载AlCl₃催化剂连续投入反应釜，同时连续投入异丁烯进行反应；连续出料的反应液经加热至50～70℃后进入闪蒸罐，罐底物料经旋流分离器分离反应液和浆态催化剂；反应液经碱洗中和、水洗、闪蒸等方法获得高纯度的对氯苯基叔丁基醚。本发明工艺具有高效连续、原料转化率高、环境影响小、利于规模化工业生产等优点，产品可作为许多原料药如美托洛尔、倍美多心安、倍他洛儿、琥珀酸美托洛尔等的关键中间体。

技术领域

本发明属于药物中间体领域，特别涉及一种高效连续的对氯苯基叔丁基醚合成方法及装置。

背景技术

以对氯苯酚为起始原料合成的对氯苯基叔丁基醚可以制备4-(2'-甲氧基乙基)苯酚，是许多原料药如美托洛尔、倍美多心安、倍他洛儿、琥珀酸美托洛尔等的关键中间体。对氯苯酚的酚羟基保护一般采用叔丁基或苄基方式，如专利CN200410065416.8以对氯苯酚为原料，在酸催化下与异丁烯反应得到对氯苯基叔丁基醚；CN200610023436公开了一种将对氯苯酚或对溴苯酚为起始原料，在浓硫酸催化下与甲基、苄基或叔丁基反应保护酚羟基，得到保护的对氯酚或对溴酚；郑红等人提出了以对溴苯酚为原料制备对羟基苯乙醇工艺，提及在碳酸钾存在下，对溴苯酚和氯化苄在丙酮中回流的苄基保护酚羟基方法；张三奇在合成红景天甙过程中提出一条相似的改用烯丙基保护酚羟基路线；周勇提及4-(2′-甲氧基乙基)苯酚制备工艺以4-溴苯酚为原料先经醚化，再与溴乙基甲醚经格氏反应合成4-(2′-甲氧基乙基)苯酚醚，最后水解制得。通过查询公开文献可知，以叔丁基、烯丙基、苄基、硅醚基等基团实施羟基保护为常见有机合成工艺；在以对氯苯酚或对溴苯酚为起始原料实施羟基保护工艺中，原料与保护基的单程反应率低、反应时间较长、对氯苯酚回收难度大，均限制了工业化规模生产，同时过程中产生大量含油、含酸废水，造成环境隐患。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种高效连续的对氯苯基叔丁基醚合成方法及装置，该工艺具有高效连续、原料转化率高、环境影响小、利于规模化工业生产等优点，产品可作为许多原料药如美托洛尔、倍美多心安、倍他洛儿、琥珀酸美托洛尔等的关键中间体。

本发明提供了一种高效连续的对氯苯基叔丁基醚合成方法，包括：

(1)将对氯苯酚和甲苯按摩尔比1:1～1.3均匀混合后连续送入带搅拌的醚化反应釜，并将活性白土负载AlCl₃催化剂以N₂为载气连续投入醚化反应釜，同时连续投入与对氯苯酚摩尔比为1:0.9～1.5的异丁烯进行反应；

(2)连续出料的反应液经加热至70～110℃后进入第一闪蒸罐，罐顶物料经立式回流冷凝器，轻组分即异丁烯经压缩机压缩后与新鲜异丁烯原料混合后循环回用，冷凝组分返回第一闪蒸罐，第一闪蒸罐底部物料经泵输送至旋流分离器；

(3)旋流分离器底部得到的浆态催化剂进入中间罐，投入与催化剂质量比为1:0.1～0.3的甲苯，采出部分催化剂溶液，其余与补充的新鲜催化剂混合后送入醚化反应釜循环回用；旋流分离器侧线连续采出的液体物料通过精滤器)过滤去除固体杂质后与NaOH溶液经第一管道混合器混合后进入带搅拌的中和罐进行反应；

(4)中和罐侧线采出油相物料，与质量比为1:0.3～0.5的清水经第二管道混合器充分混合水洗后送入第一静置分离器，底部为碱性废水，顶部油相物料经加热至115～130℃送入第二闪蒸罐，闪蒸得到气相物料即甲苯经处理后回用，罐底得到纯度≥98.5％对氯苯基叔丁基醚；

(5)中和罐底部水相物料，与质量比为1:0.5～1.0的盐酸/甲苯混合液经第三管道混合器充分混合后送入第二静置分离器，底部为酸性废水，与步骤(4)中第一静置分离器底部的碱性废水混合得到中和废水进入污水处理装置；顶部油相物料为对氯苯酚和甲苯混合物，经处理后回用。

所述步骤(1)中的活性白土负载AlCl₃催化剂的制备方法如下：