[发明专利]一类八氢苯并萘啶化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类八氢苯并萘啶化合物及其制备方法和应用。所述八氢苯并萘啶化合物的结构如式(I)所示，式(I)中R₁、R₂、R₃为H、烷基、卤素或烷氧基，R₄为烷基、取代烷基或芳烷基。所述八氢苯并萘啶化合物能用于制备抗肿瘤药物。本发明提供的八氢苯并萘啶化合物抗肿瘤活性均较还原前化合物好，双还原化合物活性较还原前化合物活性高达100倍；同时还原后化合物从酰胺化合物变成胺类化合物，其溶解性得到明显的提高。无论是从活性，还是成药性来看，该类化合物均具有较好的开发和利用价值。

技术领域

本发明涉及一类八氢苯并萘啶类化合物及其制备方法和用于抗肿瘤等方面的用途。

背景技术

具有新颖结构的抗肿瘤化学实体常因具有独特的最用机制及较好的抗耐药性，一直是抗肿瘤药物研究开发的重要方向。我们在苯并萘啶类化合物的分子设计、合成及生物活性研究中，得到一系列含羰基的苯并萘啶酮类化合物，并进行相关的体外抗肿瘤活性实验；后期我们通过将羰基还原，得到双还原化合物--即八氢苯并萘啶化合物，意外发现其体外抗肿瘤活性均较还原前化合物好，双还原化合物活性较还原前化合物活性高达100倍；同时还原后化合物从酰胺化合物变成胺类化合物，其溶解性得到明显的提高。无论是从活性，还是成药性来看，该类化合物均具有较好的开发和利用价值。

发明内容

本发明的目的之一为提供一类全新的八氢苯并萘啶化合物。

所述苯并萘啶化合物结构如式(I)所示：

式(I)中：

R₁、R₂、R₃为H、烷基、卤素或烷氧基，R₄为烷基、取代烷基、芳烷基或取代芳烷基。

优选地，所述八氢苯并萘啶化合物包含但不仅限于式1至7所示的化合物：

本发明的目的之二为提供以上八氢苯并萘啶化合物的制备方法。

所述苯并萘啶化合物的制备方法技术路线如下：

(1)制备中间体b：

将中间体a(中间体a可以用相应的肉桂酸甲酯衍生物与硝基甲烷通过迈克尔加成反应来制备)溶于溶剂，并加入取代伯胺和甲醛水溶液，反应后用盐酸至酸性(pH＝2～6)，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后，旋干溶剂得中间体b；所述中间体a、取代伯胺、甲醛水溶液的物质的摩尔量比为1:0.5～2:0.5～4，所述溶剂用量为每1g中间体a使用1～15mL；

(2)制备中间体c、中间体d：

将中间体b溶于溶剂中，加入盐酸和锌粉，反应后用碳酸钠至碱性(pH＝8～10)，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干后，与氯甲酸甲酯反应得中间体c，所述中间体b、盐酸、锌粉的物质的摩尔量比为1:10～100:10～100，所述溶剂用量为每1g中间体b使用1～30mL；将中间体c溶于溶剂中，加入DMAP和三氟甲磺酸酐，反应后加入饱和碳酸钠至碱性(pH＝8～10)后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得中间体d，所述中间体c、DMAP、三氟甲磺酸酐的物质的摩尔量比为1:1～10:2～15，所述溶剂用量为每1g中间体c使用1～25mL；

(3)制备化合物I(八氢苯并萘啶类化合物)：

将中间体d溶于溶剂中，加入LiAlH₄，反应后加水，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得化合物I，所述中间体d和LiAlH₄的物质的摩尔量比为1：2～40，所述溶剂用量为每1g中间体d使用1～80mL；