[发明专利]小檗碱或其活性代谢产物在制备预防和/或治疗苯丙酮尿症药物中的应用

说明书

本申请涉及式(I)所示的小檗碱或其活性代谢产物、以及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗苯丙酮尿症药物中的应用。

技术领域

本发明涉及小檗碱或其活性代谢产物、以及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗苯丙酮尿症药物中的应用；属于医药技术领域。

背景技术

苯丙酮尿症(PKU)是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的苯丙氨酸羟化酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及苯丙酮酸蓄积，并从尿中大量排出。小儿苯丙酮尿症是较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病。患儿出生时正常，随着进奶以后，一般在3～6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。临床主要特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味、脑电图异常等。如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。目前，治疗方法大多数是降低母乳或婴儿奶粉中苯丙氨酸的含量，临床上尚无可预防/治疗的药物。

最近的证据表明，肠道菌的变化可以影响动物中枢神经系统的活动，导致脑功能和行为的改变。实验结果支持了肠-脑轴的假说。但是，有关宿主与细菌之间通信的分子机制与化学基础仍不清楚。肠道菌可能是通过微生物产生代谢产物调控大脑功能，这些代谢物影响了神经递质的生物合成，如5-羟色胺，从而影响宿主生理功能。因此，阐明肠-脑通路之间的作用方式，可能会帮助我们了解肠道细菌新功能并有利于发现治疗中枢神经系统紊乱疾病的新方法。

小檗碱(Berberine,BBR)是一个天然化合物，从多种不同植物中分离得到，如黄连，刺檗，白毛茛，黄柏等。几十年来，小檗碱一直作为非处方药物治疗腹泻而病人没有明显的不良反应。自2004年以来，我们发现了小檗碱能够作为新药用于治疗高脂血症和II型糖尿病，其临床疗效已经被国内和国外多个研究组证实。同时，在啮齿动物模型的实验中，小檗碱已经被证明有提高认知和增加学习记忆的良好作用。本专利描述的是口服小檗碱能够降低α-甲基苯丙氨酸诱导的苯丙酮尿症模型乳鼠血中的苯丙酮酸的含量，同时升高血中酪氨酸的含量、使血中苯丙氨酸/酪氨酸比值下调；相应地，治疗后的苯丙酮尿症模型SD乳鼠脑中多巴和多巴胺的含量也显著性升高。而腹腔注射小檗碱组和伪无菌动物口服小檗碱组则没有明显药效。小檗碱类似物药根碱和二氢小檗碱经口服后，同样可以降低ICR小鼠血中苯丙酮酸、苯丙氨酸/酪氨酸的比值。

口服小檗碱增加了苯丙酮尿症模型乳鼠大脑中多巴和多巴胺的表达，而多巴胺是人类最重要的神经递质之一。目前，临床上用于治疗小儿苯丙酮尿症缺乏有效药物，而口服小檗碱可以改善苯丙氨酸的代谢通路，增加了苯丙氨酸向酪氨酸的生物合成、减少苯丙氨酸向苯丙酮酸的生物转化；酪氨酸合成的增加，激活了多巴-多巴胺的合成通路，使得大脑中多巴胺的表达显著性增大。因此，在本专利中描述了口服小檗碱或其活性代谢产物、以及其药学上可接受的盐可以降低SD乳鼠或ICR小鼠血中苯丙酮酸的含量、血中苯丙氨酸/酪氨酸的比值，从而增加大脑多巴和多巴胺的含量，提示小檗碱或其活性代谢产物、以及其药学上可接受的盐具有预防和/或治疗苯丙酮尿症的应用，而其作用机制可能与肠道菌调控下的肠-脑轴通路有关。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类新的预防和/或治疗苯丙酮尿症的药物。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了如结构式(I)所示的小檗碱或其活性代谢产物、以及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗苯丙酮尿症药物中的应用

(Ⅰ)。

其中，所述的小檗碱活性代谢产物包括如结构式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的药根碱、二氢小檗碱、唐松草分定、小檗红碱、曲亚甲基小檗碱、巴马汀、非洲防己碱，