[发明专利]一类吴茱萸碱拼合ADT-OH类H2S供体衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱的N‑13位点进行修饰的衍生物。具体涉及这些N‑13位ADT‑OH类H₂S供体取代的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述的ADT‑OH类H₂S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式I所示，其中，m、n如权利要求书和说明书所述。

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱的N-13位点进行修饰的衍生物。具体涉及这些N-13位ADT-OH类H₂S供体取代的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞均有抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。其作用机制可能是抑制PI3K/Akt/caspase、 Fas-L/NF-κB信号通路等。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定、选择性更好的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。

H₂S作为一种新的气体递质，在体内具有广泛的药理活性，尤其是在肿瘤发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。但是由于其在体内释放不宜被控制和具有较高的毒性，所以不能直接应用于临床研究。因此，可以用H₂S供体来代替H₂S进行抗肿瘤方面的研究，因为H₂S供体能缓慢释放H₂S，调控其在体内的浓度，达到抗肿瘤的效果，减少对正常细胞的杀伤。H₂S供体型抗肿瘤药物一般是指H₂S供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团)结合。5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)是一类重要的H₂S缓释供体，通过阻滞细胞周期对多种肿瘤细胞具有明显的抑制效应，并对神经细胞有一定的保护作用。

本发明以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生高浓度H₂S的H₂S缓释供体ADT-OH，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N位上，设计并合成了通式为I的H₂S供体吴茱萸碱衍生物。

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的H₂S供体吴茱萸碱衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式I为所示ADT-OH类H₂S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，m、n分别为1-12的整数；

进一步地，m、n分别为1-6的整数；

更进一步地，m为2-4的整数；n为1-4的整数；

优选地，m为2、3或4；n为1、3或4。

本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：