[发明专利]一种N-羟基丁二酰亚胺制备方法

说明书

本发明提供一种N‑羟基丁二酰亚胺制备方法，用丁二酸为原料、与羟胺在弱酸性物质存在下反应制备N‑羟基丁二酰亚胺。反应收率超过85％，进一步降低生产成本，消除生产过程中存在的安全隐患。

技术领域

本发明涉及一种N-羟基丁二酰亚胺制备方法，具体为采用丁二酸、羟胺和硼酸作催化剂合成N-羟基丁二酰亚胺合成方法，属有机精细合成领域。

背景技术

N-羟基丁二酰亚胺(NHS),英文名称:N-Hydroxy succinimide，也称：N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)，CAS:6066-82-6，EINECS:228-001-3，分子式:C₄H₅NO₃，分子量:115.0874。

N-羟基丁二酰亚胺是一类极为重要的精细化学品和化工原料，由于结构中含有活泼的氮羟基，可与抗原、抗体、酶及其核酸的氨基、羧基、或糖基共价结合，结合后又不影响它们的活性，故可常用作合成肽、抗生素、氨基酸、蛋白质等的前体及亲和色谱、肿瘤的诊断显像和治疗。

N-羟基丁二酰亚胺制备活性酯，在肽偶联时可以抑制其外消旋光作用的发生，在医药生产方面有着非常广泛的用途。如用于生物医学材料(如人造血管)；在放射性药物在99Tcm标记中的应用，因为其较短的半衰期、良好的物理性质、价廉易得而成为目前核医学检查中最常用、前景最为广阔的放射性核素之一；合成丁胺卡那霉素，合成反相色谱的柱前衍生试剂，合成胶联剂等诸多领域。

诸多文献报道N-羟基丁二酰亚胺合成方法均采用丁二酸酐和羟胺获得，如河南化工，1995.(5)18；应用化学，2003.20(6)611；江西化工2002，(1)37；化学试剂2006,28(2)121和张春歌等2009年的西北大学化工系硕士论文。这些论文均是丁二酸酐和羟胺反应制备的，主要内容为工艺优化。

专利CN101372473B公开了一种N-羟基二酰亚胺的制备方法。制备方法中使用一种新型催化体系—醋酸酐/三氟醋酸/有机碱，使得取代二酸酐与羟胺复合盐的反应条件更加温和，反应收率及产品纯度提高，降低生产成本。

现有技术中N-羟基丁二酰亚胺合成方法一般采用丁二酸酐和羟氨反应制备。

具体操作步骤如下：将100g(1.0mol)丁二酸酐和70g(1.0mol)盐酸羟胺一起加热，使反应系统保持负压抽除生成的挥发物，迅速加热至125℃以上，1h后慢慢升至160℃。停止加热，当温度降至125℃时，将液态反应物倾入400ml乙醚中并激烈搅拌。产物固化后倾去乙醚层，固化物与400ml丁醇共热至沸，热滤，滤液迅速冷却至0℃。1h后过滤，结晶依次用丁醇、乙醚洗涤，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得50g成品，收率44％。该反应缺点是收率低，成本高。另外，在生产过程中尽量避免使用低沸点有机溶剂，以消除安全隐患。而本工艺大量使用乙醚(沸点为34.5℃，标准气压)，在生产过程中存在高安全隐患。此外，现有技术中使用丁二酸酐为原料，其化学危险性大，价格高，严重制约了N-羟基丁二酰亚胺成产成本。

例如专利CN103145601 A公开了一种N-羟基丁二酰亚胺的制备方法，将盐酸羟胺悬浮于醚类有机溶剂中，控制温度，在氮气保护下滴入浓度在5～30％范围内的无机碱的甲醇溶液，然后在氮气保护下滤去产生的NaCl固体盐，得到的滤液在室温下加入丁二酸酐和复合酸催化剂，进行升温反应，在升温反应过程中，先蒸出甲醇，然后升至105～130℃，反应时间控制在1～20hr范围内，减压蒸去醚类有机溶剂，得到HOSU粗品；将得到的粗品HOSU中加入乙酸乙酯，升温回流到HOSU粗品溶解，然后趁热过滤除去少量固体不溶物，冷却，HOSU结晶析出，过滤得到所需的HOSU产品。

提高收率，进一步降低生产成本，消除生产过程中存在的安全隐患成为N-羟基丁二酰亚胺生产的重要目标。

发明内容

本发明旨在介绍一种原料易得，价格低廉的丁二酸替代丁二酸酐的N-羟基丁二酰亚胺合成方法，收率高。