[发明专利]一种雷替曲塞关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种雷替曲塞中间体式(Ⅰ)化合物的制备方法，以式(Ⅳ)化合物为起始原料，在碱的作用下，与卤乙酸酯发生偶联环合反应，之后酯水解生成目标产物式(Ⅰ)化合物。该制备方法所用原料廉价易得、条件温和易于控制、收率高、三废少，有利于工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种雷替曲塞中间体的制备方法。

背景技术

雷替曲塞最初由英国Zeneca公司申请，于1996年3月率先在英国上市，用于晚期结直肠癌 (MCRC)的治疗。目前，雷替曲塞治疗结肠直肠癌的适应症已在澳大利亚、阿根廷、巴西、加拿大、新加坡和欧盟成员国等20多个国家批准。

在我国，随着社会经济发展、居民生活方式转变以及人口老龄化的加剧，结直肠癌发病率和死亡率呈现逐年上升趋势。雷替曲塞作为晚期结直肠癌的一线治疗药物，在中国的需求量极大。

文献报道的雷替曲塞的合成方法，5-(甲氨基)噻吩-2-羧酸及其衍生物为其关键中间体。如J.Med.Chem.1991,34,1594-1605及专利US4992550报道了该药物的以下合成方法：

该方法以5-(叔丁氧羰基甲氨基)噻吩-2-甲酸为关键中间体，该中间体的制备需要使用剧毒试剂碘甲烷，另外噻唑环2位引入羧基的步骤中需使用价格昂贵且危险的正丁基锂，反应条件苛刻，正丁基锂反应需在-78℃、无水条件下进行，工艺危险性高，不利于工业化生产。

专利CN201110001785.0也公开了一种以5-(叔丁氧羰基甲氨基)噻吩-2-甲酸为中间体的合成雷替曲塞的方法：

该方法的缺点包括：1)使用发烟硝酸为硝化试剂，产生大量废酸；2)使用铁粉还原硝基，产生大量废渣废水；3)使用高挥发性剧毒试剂碘甲烷，危险性高。以上缺点限制了其在工业化大生产中的应用。

文献Eur.J.Org.Chem.2000,1327-1334；Eur.J.Org.Chem.2000,3273-3278；Synthesis， 2004,No.10,RR 1633–1640报道了5-氨基噻吩-2-羧酸类似物的制备方法：

经本发明人多次尝试，当R¹为烷基，R²为氨基保护剂如叔丁氧基羰基等时，文献条件下，目标产物的收率低于20％，且副产物多，不易分离纯化。

综上，现有技术中雷替曲塞关键中间体的制备方法普遍存在着原料成本高、使用剧毒试剂、强腐蚀性试剂、反应步骤冗长、后处理污染严重、危险性高、收率低等技术问题。抗肿瘤药雷替曲塞的中间体的制备技术领域需要开发一种起始原料廉价易得、条件温和易于控制、收率高、三废少的新工艺路线。

发明内容

为实现上述目的，本发明提供了一种雷替曲塞中间体式(Ⅰ)化合物的制备方法：

包括以下步骤：

(1)式(Ⅳ)化合物与式(Ⅲ)化合物，在碱存在下，在有机溶剂中进行偶联及环合反应得到式(Ⅱ)化合物；

(2)式(Ⅱ)化合物发生酯水解反应生成式(Ⅰ)化合物。

其中，

R为氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、乙酰基、笏甲氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基等。优选地，R为叔丁氧羰基。