[发明专利]INPP5E基因突变体及其应用

说明书

本发明提供一种分离的编码INPP5E基因突变体的核酸，所述核酸具有以下两个位点突变：c.1524CG和c.1688GA。该突变体可以应用Joubert综合征的检测和治疗，具有非常广泛的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及分子生物学领域，具体涉及一种INPP5E基因突变体及其应用。

背景技术

Joubert综合征(Joubert syndrome，MIM#213300)是一种罕见的神经系统疾病，主要表现为小脑蚓部发育不全或缺如，于1969年由Joubert等首次报道，发病率估计约为1:100 000。Joubert综合征最典型的特点为小脑蚓部发育不全或缺如，临床表现主要包括阵发性呼吸过度或者呼吸暂停、共济失调、发育迟缓、眼球运动障碍、认知缺陷，部分患者常伴发视网膜缺损或视网膜发育不良、多囊肾和多指(趾)症，肝纤维囊肿等。

Joubert综合征通常由MRI结合临床表现进行确诊。1992年，Saraiva和Baraitser在总结了101个病例以后提出了Joubert综合征的诊断标准：(1)小脑蚓部发育不全；(2)肌张力低；(3)发育迟缓；(4)异常呼吸或者异常眼运动。1997年，Maria等又将影像学的“磨牙征”等加入了JS的诊断标准中。Joubert综合征主要的影像学特征性表现有：小脑蚓部部分或完全缺如、小脑上脚增粗，表现出“磨牙征”(molar tooth sign，MTS，又称“臼齿征”)“中线裂”或“蝙蝠翼”，其中“磨牙征”是Joubert综合征诊断的最重要特征。目前临床上通常把所有具有“磨牙征”的疾病统称为Joubert综合征及其相关疾病(Joubert syndromerelated disorders，JSRD)。

Joubert综合征是一种遗传性疾病。大部分为散发，其主要的遗传方式是常染色体隐性遗传，仅在少部分因OFD1基因突变导致的患者中表现为X连锁隐性遗传。目前已经报道Joubert综合征的致病基因有超过30个，分别为：INPP5E、TMEM216、AHI1、NPHP1、CEP290、TMEM67、RPGRIP1L、ARL13B、CC2D2A、OFD1、TTC21B、KIF7、TCTN1、TMEM237、CEP41、TMEM138、C5orf42、TCTN3、ZNF423、TMEM231、CSPP1、PDE6D、KIAA0586、TCTN2、CEP104、KIAA0556、B9D1、MKS1、TMEM107、ARMC9、CEP290、SUFU、PIBF1以及KIAA0753。其中，以C5orf42、CC2D2A、CEP290、AHI1以及TMEM67基因的突变最为常见。

INPP5E基因位于9号染色体，含有10个外显子，由644个氨基酸组成，该基因编码的蛋白质是磷脂酰肌醇-5-磷酸酶(INPP5E)，分子量为70205Da。INPP5E的主要功能是催化PI(3.4.5)P3与PI(4,5)P2分别生成PI(3,4)P2与PI4P。INPP5E与纤毛的发生和维持机制有关。与JSRD有关的INPP5E错义突变主要集中分布在磷酸酶结构域中，影响了磷酸酶的活性，导致细胞内磷酸肌醇的浓度改变，使得纤毛在外界刺激时表现不稳定。在INPP5E突变导致的Joubert综合征患者的成纤维细胞表现出无纤毛或者短纤毛的表型，表明这些患者的纤毛发生和维持机制受到了损害。