[发明专利]一种替格瑞洛的制备方法

说明书

本发明提供了一种替格瑞洛的制备方法，所述的制备方法中，以式(i)化合物为原料，并通过缩合、成环、缩合以及脱保护制备替格瑞洛，制备方法工艺流程简便，操作简单，适于规模化生产；同时，本发明制备方法合成条件温和，且产物产率高、纯度好，能够有效控制制备成本，降低患者的用药负担。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种替格瑞洛的制备方法。

背景技术

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，是一种常见的严重的心血管疾病，也是冠心病的一种严重类型。ACS包括急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)。抗血栓形成药在ACS治疗中发挥着重要作用。临床使用的抗血栓形成药按其作用机制可分为抗凝血药、抗血小板药及溶栓药。其中的抗血小板药又可分为环氧化酶抑制剂、ADP(P2Y12)受体拮抗剂、GPIIb/IIIa受体拮抗剂等。

替格瑞洛属于噻吩并吡啶类药物，其化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，是一种新型的、具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性的作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能够有效的减少急性冠状动脉综合征患者的血栓性心血管病的发病率。由于替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，因而对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。

虽然对于替格瑞洛的合成已经有了较多的研究，然而，目前所采用的合成方法步骤较为复杂，且产率较低，而这也导致了替格瑞洛的价格较高，增加了患者的用药负担。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种替格瑞洛的制备方法，所述的制备方法工艺流程简便，操作简单，适于规模化生产；同时，本发明制备方法合成条件温和，且产物产率高、纯度好，能够有效控制制备成本，降低患者的用药负担。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种替格瑞洛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(a)将与4，6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应，得到中间体

优选的，化合物(i)与4，6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的摩尔比为1:(1～1.2)；

(b)中间体(ii)与亚硝酸盐反应成环，然后与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐反应，得到中

优选的，中间(ii)与亚硝酸盐的摩尔比为1：(1～1.1)；

优选的，成环反应产物与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨·2-羟基-4-苯基-丁酸盐的摩尔比为：(1～1.1)：(1～1.1)；

(c)中间体(iii)脱保护，得到替格瑞洛。

优选的，本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(a)中，是将化合物(i)溶解后，再与4，6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应；其中，所用溶剂为二氧六环、乙酸乙酯，或者正己烷中的一种或几种的混合溶剂。

优选的，本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(a)中，还进一步包括加入碱后再进行反应的步骤；其中，所用碱为有机碱或无机碱，无机碱包括氢氧化钠和氢氧化钾，有机碱包括三烷基胺化合物。

优选的，本发明所述替格瑞洛的制备方法步骤(a)中，反应的温度为90～110℃，反应的时间为15～20h。