[发明专利]一种晶体形式戊柔比星的制备方法

说明书

本发明公开了一种晶体形式戊柔比星的制备方法，以醚类溶剂为溶解溶剂，然后再以小分子醚类和烷烃的混合溶剂结晶，该方法条件温和、周期短、操作简便，所得产品纯度及含量均高于药典要求，适合于工业化生产。本发明方法制备的晶型为棒状晶型，稳定性好，便于运输与贮存，并且这是国内外首次报道戊柔比星的结晶形式。

技术领域

本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及一种晶体形式戊柔比星的制备方法。

背景技术

戊柔比星（Valrubicin）最初是由美国Anthra Pharmaceuticals公司原研，并于2009年在美国首次上市，它主要治疗原位性膀胱癌。其化学名称为（2S-顺式）-2-[1,2,3,4,6,11-六氢-2,5,12-三羟基-7-甲氧基-6,11-二氧代-4-[[2，3，6-三脱氧基-3-[（三氟乙酸）氨基] -ɑ-L-来苏吡喃基] -氧] -2-并四苯基] -2-氧代乙基戊酸酯，分子式：C₃₄H₃₆F₃NO₁₃，分子量：723.65，结构式如下：

戊柔比星为蒽环类药物，主要作用是干扰正常DNA的分裂重组。可能影响细胞的各种生物学功能，主要是干扰核酸代谢。本品易渗入细胞内部，抑制核苷形成核酸，从而引起大量染色体损伤，并使细胞周期停止于G2期。临床上通过膀胱内滴注给药，用于治疗膀胱癌，效果明显而且耐受性好。

专利WO2003057687A1、WO03057896A1、CN103694291B、文献Organic Pr℃essResearch & Development 2005, 9, 818−821都讲到如何制备戊柔比星，但都未提及结晶方法，只是在后处理时浓缩至干得到产品，只有文献SYNTHETIC COMMUNICATIONS,29(20),3581-3586 (1999)中提到产品从氯仿/正己烷体系中结晶出来，但是我们按照该文献重复，发现所得产品为无定型粉末，不具有晶型。另外通过实验发现，文献资料中所提及的结晶方法基本无除杂效果，只是将产品从溶液转换成红色固体粉末而已，均无晶型。通常无定型固体的稳定性相对较差，不利于溶残、水分等指标的控制，也不利于贮存与运输，因此寻找一种既能除杂又能获得稳定晶型的结晶方法迫在眉睫。

发明内容

为弥补现有技术的不足，本发明提供一种晶体形式戊柔比星的制备方法，操作简便，除杂效果明显，制备出的戊柔比星较无定型稳定性好，便于贮存与运输。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特殊之处在于：

包括以下步骤：

（1）取戊柔比星粗品，用醚类溶媒溶解；

（2）向溶解后的粗品中加入小分子醚类和烷烃类的混合溶剂，然后低速搅拌0.5-10h，析晶；所述混合溶剂的体积为溶媒体积的1-15倍；

（3）过滤，用烷烃类溶剂洗涤，在0-60℃真空干燥1-50h，得棒状的晶体形式戊柔比星。

本发明的晶体形式戊柔比星的制备方法，步骤（1）中所述戊柔比星粗品与醚类溶媒用量比为1g：（1-15）ml。

进一步的，步骤（1）中所述醚类溶媒为乙醚、异丙醚、丙醚、丁醚、异丁醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种。

步骤（2）中小分子醚类溶剂与烷烃类溶剂的体积比为1：（0.1-20）。

步骤（2）中小分子醚类包括乙醚、叔丁基甲基醚、丁醚、异丁醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种。

步骤（2）与步骤（3）中所述烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或几种。