[发明专利]一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法

说明书

本发明涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法。本发明的阿贝西利中间体为1‑异丙基‑2‑甲基‑4‑氟‑6‑(3‑二甲氨基‑2‑氟)丙烯酰基‑1H‑苯并咪唑(Ⅴ)，还提供阿贝西利中间体的制备方法。所述阿贝西利中间体和5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基‑2‑吡啶基胍经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ)。本发明的方法所用原料廉价易得，原料及中间产物稳定性好，反应条件温和，反应选择性高，反应过程中原子经济性高，产品纯度和收率高，成本低，三废少，绿色环保，有利于阿贝西利的工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

阿贝西利(Ⅰ),英文名为Abemaciclib或bemaciclib，CAS号为[1231929-97-7]，化学名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]-2-吡啶基-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，游离碱形式结构式如式Ⅰ所示。阿贝西利是礼来(Eli Lilly)公司开发的一种口服细胞周期抑制剂(产品代号为LY2835219)，可通过特异地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4和CDK6)而阻断癌细胞的生长。基于一期试验JPBA的乳腺癌群组扩大研究数据表明的阿贝西利在晚期或转移性乳腺癌女性患者中的安全性和有效性，美国FDA于2015年授予其“突破性治疗药物”称号，2017年9月28日获得美国FDA批准上市。另外阿贝西利用于肺癌患者的三期临床试验也在进行中。

专利WO2010075074(礼来公司，原研专利)利用1-乙基哌嗪和2-溴吡啶-5-甲醛为起始原料，通过还原胺化反应制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-溴吡啶，再与氨进行氨化反应制得5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶。利用2,6-二氟-4-溴苯胺与N-异丙基乙酰胺在三氯氧磷和三乙胺的作用下脱水缩合，叔丁醇钾作用下进行环合反应得到6-溴-4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑，然后与双联片那醇硼酸酯在醋酸钯和环己基磷的作用下生成相应的硼酸酯化合物，该硼酸酯化合物与2,4-二氯-5-氟嘧啶在钯催化下发生Suzuki反应制得中间体2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶。所得中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶和2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶在过渡金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、配体4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽及碳酸铯的作用下，制得阿贝西利，反应过程描述为如下合成路线1。

该工艺步骤较长，多步使用贵金属催化剂钯和其它配体，反应成本高。用到的原料2,4-氯-5-氟嘧啶官能团密集，2,4-位氯选择性差，产品纯度低，后5步总收率43.6％，不适合工业化。

WO2016110224和US7855211采用5-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-2-氨基吡啶为原料与单氰胺发生胍基化反应生成中间体胍，然后与中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑在碱催化下环合制备阿贝西利。该专利同时报道了中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑的两种合成方法，两种合成方法均是以1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮为起始原料。方法1是原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应，然后再与N-异丙基乙酰胺在卤化剂和缚酸剂的作用下发生脒化反应，脒化产物再进行分子内环合反应生成目标中间体。方法2是先将原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮与N-异丙基乙酰胺在卤化剂和缚酸剂的作用下发生脒化反应，脒化产物再进行分子内环合反应，环合产物再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应，生成目标中间体。两种方法合成中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑的反应过程描述为合成路线2如下：