[发明专利]一种硫酸罗通定的绿色合成工艺

说明书

本发明提供了一种硫酸罗通定的绿色合成工艺，其先以邻苯二酚为起始反应物，经酯化、酰化、硝基化再脱氧还原得3，4‑二甲氧基苯乙胺；再以所得3，4‑二甲氧基苯乙胺与2，3‑二甲氧基苯甲醛缩合并还原得(3，4‑二甲氧基)苯乙基(2，3‑二甲氧基)苯甲基胺；最后以所得(3，4‑二甲氧基)苯乙基(2，3‑二甲氧基)苯甲基胺经环合、还原和硫酸化得成品硫酸罗通定。本发明开发了以邻苯二酚为原料的全合成工艺，为硫酸罗通定合成提供了一种环境友好、成本低、产率高的绿色合成工艺。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种硫酸罗通定的绿色合成工艺。

背景技术

罗通定Rotundine，亦称左旋延胡索乙素、左旋四氢巴马汀L-Tetrahydropalmatine，，化学名称2，3，9，10-四甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪，化学式C₂₁H₂₅N₀₄，是一种白色或微黄色结晶的化学品。其医学上具有镇痛、镇静、催眠及安定作用，临床中在治疗胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛、月经痛、分娩后宫缩痛、紧张性失眠、痉挛性咳嗽等上有着重要作用。天然的，罗通定能够从罂粟壳延胡索块茎、伏生紫蚕块茎、小黄花茧，黄荃根及防己科植物华千金藤根、黄叶地不容块根中分离制备而来。但由于易于提取、销售好、利润高，加上市场需求量的逐步提高，含罗通定天然植物资源始终处于无序开采，这也导致资源严重破坏和匮乏。因此，找到一种化学合成方法来人工制备罗通定是有必要的。

目前，关于罗通定的报道主要集中于罗通定的提纯、晶形控制及药物应用，其全合成方法少有报道。已知的全合成法法主要还停留在实验室研究阶段。虽然其合成的罗通定产物具有纯度高的特点，但又因制备成本高、合成条件苛刻等因素，不适合于工业化大规模生产。

目前，工业化大规模应用的罗通定全合成工艺一般有两种路径。其中，以采用愈创木酚为起始原料为例：愈创木酚经过甲基化、氯甲基化、氰化、缩合加氢、环合和还原反应后制得，工艺步骤多，生产周期长，收率低，成本高；在合成过程中，氰化物等剧毒或环境有害物质的参与大大降低了合成工艺本身的环境友好程度，后续的污染处理也进一步提高生产成本。在另一合成路径中，虽然不使用氰化物，但也会用到锌汞齐这类环境污染极重的重金属还原剂，此外类似工艺步骤多、收率低的问题依然存在。

发明内容

本发明提供一种硫酸罗通定的绿色合成工艺，以解决上述合成工艺环境不友好、生产成本高、产率低的问题。

本发明提供的合成方案如下：

一种硫酸罗通定的绿色合成工艺，步骤如下：

(1)邻苯二酚酯化得邻二甲氧基苯；

(2)邻二甲氧基苯甲酰化得3，4-二甲氧基苯甲醛；

(3)3，4-二甲氧基苯甲醛硝基化得3，4-二甲氧基苯基-β-硝基乙烯；

(4)3，4-二甲氧基苯基-β-硝基乙烯脱氧还原得3，4-二甲氧基苯乙胺；

(5)3，4-二甲氧基苯乙胺与2，3-二甲氧基苯甲醛缩合并还原得(3，4-二甲氧基)苯乙基(2，3-二甲氧基)苯甲基胺；

(6)(3，4-二甲氧基)苯乙基(2，3-二甲氧基)苯甲基胺环合得盐酸巴马汀；

(7)盐酸巴马汀还原得罗通定；

(8)罗通定硫酸化得硫酸罗通定。