[发明专利]一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一种替诺福韦前药及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种如通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)所示的化合物或其异构体、可药用盐，以及它们在制备治疗病毒感染性疾病特别是艾滋病(HIV)感染、乙型肝炎和乙肝病毒引起的疾病的药物中的应用，其中通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用。

背景技术

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人类急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒，简称HBV。据世界卫生组织统计，全世界有20亿人感染乙肝病毒，3.5亿以上的人患有慢性（长期）肝脏感染疾病，其中中国的乙肝患者约占1/3，中国目前每年用于乙肝治疗的总费用超过1000亿，已成为全球最大的乙肝药物市场。慢性乙肝患者发展成肝硬化或肝细胞癌的概率为 15%-40%，全球每年有 100 万人死于慢性乙肝而乙肝目前而言被认为还不能被彻底治愈，因此抗病毒被认为是其中最基本、最重要的治疗手段。

替诺福韦是抗乙型肝炎病毒的母核，最早公布于1985年的捷克专利。但是该药物在生理pH条件下为二磷酸，口服基本不吸收，限制了其临床使用。吉利德公司对该药物进行了深入的研究，发现将该药物成酯，做成前药后可极大的改善该药物的口服吸收并改善生物利用度。在此基础上吉利德开发出了富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF)，用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。大量临床试验表明：TAF用于治疗慢性HBV感染成人患者，只需 TDF（300 mg•d-1）1/10 的剂量（25 mg•d-1），便可获得相似的抗病毒效用。TAF 的靶向性、安全性、血浆稳定性都优于TDF，且进入HBV感染的细胞后仍能保持最大程度的完整性，因此TAF具有良好的市场前景。

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但是，TAF因为技术壁垒，专利限制，价格因素等原因，国内要引进该药物还有很长的一段时间。目前，公司在替诺福韦艾拉酚胺的结构上进行修饰，使之能达到甚至优于替诺福韦艾拉酚胺的治疗效果。由于药物结构和替诺福韦艾拉酚胺不一致，能有效避开原创公司的知识产权保护，为乙型肝炎患者的治疗，提供一种新的有效选择。

发明内容

发明人在替诺福韦艾拉酚胺的结构上进行修饰，使之能达到甚至优于替诺福韦艾拉酚胺的治疗效果。由于药物结构和替诺福韦艾拉酚胺不一致，能有效避开原创公司的知识产权保护，为乙型肝炎患者的治疗，提供一种新的有效选择。

本发明涉及一种如通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)所示的化合物或其可药用盐。

其中：

（1）R₁ 是氢或C_1-6 烷基、取代或非取代的C_6-10 芳基或6~10元杂芳基；

（2）R₂ 是氢或C_1-6 烷基、氰基；

（3）Ar为取代或非取代的C_6-10芳基；；

（4）X 独立地选自O、N、S、P；

（5）Y 为取代或非取代的C_1-6烷基；

（6）烷基是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至6个碳原子的直链或支链基团；

（7）当被取代时，取代基为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基；

（8）化合物中磷原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物。