[发明专利]培美曲塞缬氨酸盐

说明书

本发明属于有机化学领域，具体公开了一种培美曲塞缬氨酸盐，并公开了培美曲塞缬氨酸盐的制备方法及用途。通过本发明的技术方案制备得到的培美曲塞缬氨酸盐收率高，纯度高；相比于现有技术的其他盐型具有更高的稳定性，便于储存。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种培美曲塞缬氨酸盐。

背景技术

培美曲塞是一种叶酸拮抗剂，是世界上第一个也是目前唯一的治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。目前，有关培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究已经取得了一定的研究进展，研究结果表明，培美曲塞极有可能成为治疗NSCLC的一线用药。

目前，培美曲塞的主要剂型是二钠盐，美国专利US5344932公开了培美曲塞及其药用盐的化合物专利，有关培美曲塞二钠盐的制备方法也在美国专利US6013828中公开。但是用于药物制剂中的培美曲塞二钠盐稳定性较差，其在制备、储存和使用中会通过氧化和水解两个途径产生杂质，因此寻找更稳定的培美曲塞盐型的研究一直在进行。

专利CN1552713A公开了培美曲塞的镁盐、钙盐、葡甲胺及胺基葡萄糖盐；专利CN101033227A公开了一种培美曲塞与乙二胺反应得到培美曲塞乙二胺盐化合物的方法；专利CN100364993C公开了一种培美曲塞胺盐化合物；专利104098573A公开了一种培美曲塞有机盐化合物；CN101691371公开了培美曲塞的硫脲盐。以上盐型中葡甲胺、胺基葡萄糖盐极易吸湿，保存不便；乙二胺盐毒性较大。因此很有必要提供一种更好的培美曲塞盐型。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种培美曲塞缬氨酸盐，其结构式如下：

本发明的另一目的在于提供一种培美曲塞缬氨酸盐的制备方法，培美曲塞在溶剂中与缬氨酸反应生成培美曲塞缬氨酸盐。

优选地，反应溶剂选自水、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种；优选乙醇；反应温度为40～70℃，优选55～65℃；所述培美曲塞与溶剂的质量体积比为1:10～50，其中，质量以g计，体积以ml计；所述培美曲塞与缬氨酸的摩尔比为1:2～5，优选1:2.4。

本发明不限定缬氨酸的类型，可以是L-缬氨酸，也可以是D-缬氨酸或者DL-缬氨酸。

本发明的另一目的在于提供了将培美曲塞缬氨酸盐在制备治疗各种癌症药物中的应用。如在肺癌、间皮瘤、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌等疾病的应用。

本发明不限制培美曲塞的来源，可通过US4996206和US5028608等方法制备。

本发明所得的的培美曲塞缬氨酸盐合成方法简单，反应条件温和，所用溶剂均为常用溶剂，成本低廉，很适合于工业化生产。另外本发明所得到的培美曲塞缬氨酸盐稳定性好，避免了储存过程中出现新的杂质。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面通过具体实施例来阐述本发明，实施例仅用于例证的目的，不用于限制本发明。

实施例1

将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入2135ml纯化水，加热至70℃，搅拌均匀，保温70℃，往反应釜中滴加缬氨酸(58.6g，0.5mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，加入1000ml乙醇，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率97.6％，HPLC纯度99.79％。

实施例2