[发明专利]使用ATAP肽治疗疾病的方法和组合物

说明书

本发明涉及使用ATAP肽治疗疾病的方法和组合物。具体的，本发明涉及ATAP‑iRGD‑M8和铂类药物的组合在制备用于联合治疗肿瘤性疾病的药物中的用途，包含ATAP‑iRGD‑M8和铂类药物的药物组合物，包括物理上相互隔离的多肽药物组合物和铂类药物组合物的药盒产品，制备所述药物组合物的方法以及对药物组合物进行质量检测的方法。本发明包含ATAP‑iRGD‑M8和铂类药物的药物组合物具有优良的抗肿瘤效果并且具有优良的药学性能。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种多肽、含有多肽的药物组合物及其应用。

背景技术

尾锚定(tail-anchored，TA)蛋白质，包括Bcl-2家族成员，特征性地在羧基(C)末端通过单疏水节段束缚于磷脂双层，其中分子的大部分位于胞质溶胶中。Bcl-2是哺乳动物基因家族和它们产生的蛋白质的原型。Bcl-2相关蛋白的生物功能不可避免地与它们的特定的亚细胞定位相关联；细胞质、内质网(ER)膜或线粒体外膜(MOM)。研究表明Bcl-2家族成员可调节线粒体外膜透化作用(MOMP)并且可以促凋亡(例如，Bax、BAD、Bak、Bok、Bcl-Xs、Bik、Bim、Bid、Egl-1、以及Diva等等)或抗凋亡(例如，Bcl-2proper、Bcl-xL、Mcl-1、CED-9、A1、Bcl-w、以及Bfl-1等等)。

Bcl-2家族成员和若干病症有关，包括：癌症，例如黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、和肺癌；神经性障碍，例如精神分裂症；以及免疫紊乱。癌症和增生包括各种非常复杂的疾病；然而，它们均具有一个共同的特点，即所有细胞是高度增殖的并且能够持续分裂，且不进行终末分化。这就证实了在这些以及其他的相关病症的病因中对于减少凋亡的作用。

虽然目前的几种癌症疗法可促进癌细胞死亡和抑制癌细胞生长，但这些中的许多疗法对于癌症患者是高度毒性的并且它们的给药导致许多使人不愉快的和不堪忍受的副作用。此外，许多目前可应用的癌症疗法表明仅对特定病因的癌症或增生有效。因此，非常期望这样的治疗，即可以在大量的癌细胞类型和起源的范围内促进癌细胞死亡，并且对于患者在很大程度上是无毒性的。

近来，人们已经证明了抗凋亡Bfl-1在氨基酸147-175处包含独特的两亲性尾锚定肽(ATAP)。如本文所述，Bfl-1ATAP包含带电荷的氨基酸，其线性连接于α-螺旋的一侧。在人基因组中，同源ATAP序列存在于另一种肿瘤抑制基因中，即人子宫颈癌抑制基因-1(HCCS-1)。在HCCS1的N端的另外的线粒体靶向信号(MTS)有助于其线粒体靶向和凋亡功能。

已经证实，ATAP肽能够调节凋亡级联反应。因此，ATAP肽可以适合用于高效治疗剂以治疗多种疾病，包括细菌感染、癌症以及增生性疾病。

CN105061580A(中国专利申请号201510511414.5)公开了一种经分离的多肽、或它的类似物或衍生物，由26至50个氨基酸组成，该多肽包括典型的SEQ ID NO：36示出的氨基酸序列，其中，所述多肽形成两亲性螺旋结构，靶向线粒体外膜，通过破坏线粒体通透性诱发凋亡。另外，该发明的多肽还包括SEQ ID NO：38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51以及53，其中SEQ ID NO53为包括38个氨基酸的肽，其余为包括29个氨基酸的肽。上述SEQ ID NO：36的氨基酸序列为：KFEPKSGWMTFLEVTGKICEMLSLLKQYC。

典型的SEQ ID NO：36肽还在Ko等人的文献(Ko，J.，Choi，K.，Pan，Z.，Lin，P.，Weisleder，N.，Kim，C.W.，Ma，J.(2007)Tail-anchoring domain of Bfl-1targetsmitochondria and induces apoptosis by its amphipathic property.J.CellSci.120:2912-23)中公开，如该Ko文献图1之C记载的称为ATAP片段的147-175残基。