[发明专利]一种达比加群酯关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备式I达比加群酯中间体的方法，包括以下过程：

(1)硝基还原反应：以式II化合物为起始原料，在NaBH₄、卤素和良性溶剂的作用下，进行硝基还原反应得到中间体式III；

(2)酰胺缩合反应：式III中间体和N-(4-氰基苯基)甘氨酸，在酰胺缩合剂、极性非质子溶剂和缚酸剂的作用下，进行酰胺缩合反应得到式IV中间体；

(3)环合反应：式IV中间体在酸的作用下，进行环合反应得到式I达比加群酯中间体；

所述的卤素选自Br₂或I₂；

所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种；

。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的NaBH₄与卤素的摩尔比为1:0.05-1:0.2。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的NaBH₄与卤素的摩尔比为1:0.075-1:0.15。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的式II化合物与NaBH₄的摩尔比为1:1.2-1:2.5。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的式II化合物与NaBH₄的摩尔比为1:1.2-1:1.5。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的良性溶剂选自四氢呋喃或乙醇。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的良性溶剂与式II化合物的体积摩尔比L/mol为1:1-2:1。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的良性溶剂与式II化合物的体积摩尔比L/mol为1.5:1-2:1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的酰胺缩合剂为碳二亚胺类缩合剂或鎓盐类缩合剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述碳二亚胺类缩合剂选自DCC、DIC或EDCI；所述鎓盐类缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU或TBTU。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缚酸剂为有机弱碱。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缚酸剂选自三乙胺或DIEA。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的极性非质子溶剂为乙腈、DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、氯仿、二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的极性非质子溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述中的酸为有机酸或无机酸，或者为二者的混合。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述有机酸为冰醋酸；所述无机酸选自磷酸或多聚磷酸或者为二者的混合。