[发明专利]一种合成贝那他汀J的方法

说明书

本发明公开了一种合成贝那他汀J的方法，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～⑵:；其中：R₁、R₂各自独立选自C₁～C₈烷基。本发明首次实现了贝那他汀J的化学合成，对实现贝那他汀J的工业化制备具有极强的实用价值，并且本发明的制备方法具有操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低等优点，对实现规模化生产具有重要意义。

技术领域

本发明是涉及一种合成贝那他汀J的方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

贝那他汀(Benastatin)是一种新型的天然他汀类药物，目前较为成熟的贝那他汀类化合物有贝那他汀A(Benastatin A，CAS#138968-85-1)、贝那他汀B(Benastatin B，CAS#138968-86-2)、贝那他汀C(Benastatin C，CAS#150151-88-5)、贝那他汀D(Benastatin D，CAS#150151-89-6)等。

Christian Hertweck等人分离得到了几种新的贝那他汀类化合物，包括贝那他汀G和贝那他汀J，并且研究发现：贝那他汀G对人宫颈癌细胞表现出良好的生物活性，其IC50为9.4μg/mL，贝那他汀G的和贝那他汀J结构式分别如下所示：

作为新型的天然他汀类药物，贝那他汀J具有广泛的应用前景，但由于贝那他汀J化学结构复杂，以致化学合成贝那他汀J较为困难，目前的贝那他汀J的制备通常是从链霉菌属中分离得到贝那他汀G，然后贝那他汀G经过甲基化和消除一分子的水转化得到贝那他汀J，目前还没有化学合成贝那他汀J的相关报道。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种合成贝那他汀J的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种合成贝那他汀J的方法，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～⑵：

其中：R₁、R₂各自独立选自C₁～C₈烷基(优选C₁～C₄烷基，以甲基、乙基或丙基较佳)。

作为优选方案，所述的步骤⑴是由式1化合物在脱烷基试剂的作用下选择性的脱除式1化合物中酮羰基邻位R₁和R₂取代烷基得到式2化合物。

作为进一步优选方案，步骤⑴中，所述的脱烷基试剂为三甲基碘硅烷。

作为进一步优选方案，步骤⑴中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。

作为优选方案，所述的步骤⑵是由式2化合物在碱存在下与甲基化试剂进行反应得到贝那他汀J。

作为进一步优选方案，步骤⑵中，所述的碱为无机碱，所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物。

作为进一步优选方案，步骤⑵中，甲基化试剂为碘甲烷。

作为进一步优选方案，步骤⑵中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯啉酮中的任意一种。

作为优选方案，所述式1化合物的制备，包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～②～③：