[发明专利]一种可显影透明质酸微球栓塞剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种可显影透明质酸微球栓塞剂及其制备方法和应用，该微球栓塞剂由改性后的生物可降解材料透明质酸和水溶性碘化物组成，可在X射线下显影，可用于子宫癌、肺癌、肝癌、肾癌、血管瘤及各种富血管性实质脏器肿瘤的动脉栓塞和局部靶向栓塞的治疗中。它包括以下步骤：水溶性碘化物的透明质酸溶液加到含乳化剂的油相中形成油包水乳液，乳液中加入交联剂后反应获得含碘化物的透明质酸微球，最后经萃取，真空干燥获得可显影透明质酸微球栓塞剂。

技术领域

本发明涉及一种可显影透明质酸微球栓塞剂及其制备方法。

背景技术

介入栓塞治疗是指药物在X射线透视下通过插入的靶动脉导管输送栓塞药物，阻断肿瘤血供，达到物理栓塞的作用。该方法最用于肝癌的治疗，相比传统的化疗具有明显的优势。

目前临床使用的大部分栓塞剂材料均能够被X射线透过，实际的使用过程中需与不透X射线的显影剂混合，如硫酸钡、钽粉等。但混合注入人体后容易发生栓塞剂和显影剂的分离，增加了造成误栓和异位栓塞的可能性；且这显影剂进入人体血管后很快随着血液经肾脏代谢出体外，在后期术后复查随访时不能用X射线进行观察，而需再次作二次血管造影，增加了对病人身体的损害。

对此，制备具有显影功能的新型血管栓塞剂成了近年来该领域研究的主要方向。目前研究的最多的为聚乙烯醇颗粒栓塞剂，包埋的显影剂有钽粉、碘化油等，但该颗粒大小不均一，形状不规则，容易造成栓塞不彻底。近年来微球型栓塞剂逐渐替代普通颗粒型栓塞剂，微球型栓塞剂能更有效的栓塞远端血管，并在栓塞过程中大大地降低血管中的摩擦系数。

透明质酸最早是从牛眼玻璃体中发现，由葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖双糖相互结合构成的线性高分子多糖，天然的透明质酸在体内存留时间约在3～15天之间，经化学修饰改性后在抗降解性提高的同时也保留了天然透明质酸原本特有的生物相容性，高粘弹性及无任何副作用的性质。通过乳液聚合的方法将透明质酸包埋显影剂，并对透明质酸进行化学改性，制备出表面光滑的、不透X射线的透明质酸微球栓塞剂。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种可显影透明质酸微球栓塞剂，该栓塞剂球体形态均一、表面光滑、可降解、不透X射线。为此，本发明采用以下技术方案：

一种可显影透明质酸微球栓塞剂，由透明质酸和不透X射线的造影材料组成，不透X射线的造影材料由透明质酸所包埋。

所述的透明质酸指改性后的透明质酸，改性方式可为交联、接枝、酯化和复合，优选为交联改性；

本发明的第二个目的在于提供一种可显影透明质酸微球栓塞剂的制备方法包括以下步骤：

1)配制浓度为0.1～0.3g/mL的透明质酸溶液，溶液中包含了碘化物；

2)将步骤1)的透明质酸溶液加到含乳化剂的液体石蜡中，经剪切机500rpm～2000rpm乳化，形成包埋了碘化物的透明质酸微球的油包水型乳液；

3)在步骤2)所得的乳液中加入0.2～2％体积百分比的交联剂，室温下搅拌4～6h进行交联反应，反应结束后静置去除油相层，依次用酸性溶剂、水溶性有机溶剂洗涤水相层洗涤水相层，最后真空干燥获得含碘化物的透明质酸微球，微球可在X线机下显影。

所述的不透X射线的造影材料为水溶性碘化物，优选为无机碘化物的碘化钠，有机碘化物中毒副作用较小的非离子型碘化物，为N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-N'-甲基苯基-1,3-甲酰胺(碘普罗胺)、N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰氨基]-2,4,6-三碘异酞酰胺(碘海醇)、(S)-N,N'-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[N-[(2-羟基-1-氧化丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(碘帕醇)、5,5'-((2-羟基-1,3-丙烷)双(乙酰亚氨))双(N,N'-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(碘克沙醇)。