[发明专利]一种异丁司特的化学合成方法

说明书

本发明涉及一种异丁司特的化学合成方法，以1‑氨基‑2‑甲基吡啶碘化物与异丁酸酐为原料，碳酸钾为缚酸剂，在甲苯或二甲苯等非质子非极性溶剂体系中，回流分水反应，反应完毕，经后处理、精制得到异丁司特，收率62％。该方法用非质子非极性溶剂回流分水反应，减少异丁酸酐的投料比，溶剂可回收套用，绿色环保，降低成本，更适合规模型工业化生产。

技术领域：

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及抗哮喘药异丁司特的制备方法。

背景技术：

异丁司特(Ibudilast，KC-404)化学名2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑啉[1,5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮，CAS No.50847-11-5，属非选择性的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，是日本杏林公司开发的治疗支气管哮喘和脑血管疾患的药物，1989年首次上市，用于轻、中度支气管哮喘的治疗。

文献报道异丁司特的合成方法较少，美国专利(US3850941，1974)公开了一种经典的异丁司特合成方法，1-氨基-2-甲基吡啶碘化物在过量的异丁酸酐中回流反应，碳酸钾作缚酸剂，反应完毕经减压蒸馏、精制等得到异丁司特，反应路线如下：

此后文献报道的合成工艺都参考此法，都是1-氨基-2-甲基吡啶碘化物与异丁酸酐反应，过量的异丁酸酐作为回流溶剂。此方法的缺点如下：异丁酸酐价格加高，反应过程中有水生成，导致过量的异丁酸酐分解，难以回收；异丁酸酐有强烈的恶臭，不利于环保和劳动保护。

发明内容

本发明目的在于提供一种工艺简单、绿色环保、适合工业化生产的异丁司特制备方法，克服以往工艺异丁酸酐使用量偏大，成本高、污染环境的缺点。

本发明的异丁司特的合成方法，包括以下步骤，带有回流分水装置的反应釜中加入1-氨基-2-甲基吡啶碘化物、异丁酸酐、碳酸钾和非质子非极性溶剂，升温至回流，回流过程中分出反应生成的水分，反应6～12h，反应完毕，减压蒸除溶剂，加水，碱化，萃取，浓缩，精制得到异丁司特，回收溶剂可以套用。

本发明提供了一种工艺简单、生产成本低、适合工业化生产的异丁司特制备方法。1-氨基-2-甲基吡啶碘化物与异丁酸酐的摩尔比为1:2～1:4，最好的推荐比例为1:2.5。1-氨基-2-甲基吡啶碘化物与非质子非极性溶剂的质量体积比为1:5～1:20，最好的推荐比例为1:8～1:12。反应温度为110℃～190℃，优选略高于所使用溶剂沸点的温度，升温至使其回流分水为宜。反应时间为6～12h，优选8～10h。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

反应瓶中加入1-氨基-2-甲基吡啶碘化物(23.6g，0.1mol)，异丁酸酐(39.5g，0.25mol)，碳酸钾(31.7g，0.23mol)，甲苯200ml，加热搅拌至回流，回流分水反应11～12h，反应完毕，减压蒸除溶剂(溶剂经水洗，干燥后可循环使用)，加水，30％氢氧化钠溶液碱化pH至12，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，正己烷重结晶，得类白色晶体异丁司特14g，收率61％，含量99.5％(HPLC面积归一化法)。

实施例2