[发明专利]一种经皮光动力药物5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐醇质体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种经皮光动力药物5‑氨基酮戊酸己酯盐酸盐醇质体及其制备方法和应用。5‑氨基酮戊酸己酯盐酸盐更为稳定，脂溶性更优，极性和药效更为理想，尤其是在皮肤中能以更低药量产生相等治疗量的PpⅨ，从而大大减少药物使用量、降低PDT治疗成本和减少治疗副作用的产生。本发明将稳定性、极性和药效更为理想的光敏药物5‑氨基酮戊酸己酯盐酸盐和有效的药物皮肤渗透载体技术有机结合在一起，有利于在临床上得到应用。

技术领域

本发明属于经皮动力药物领域，特别涉及一种经皮光动力药物5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐(HLA)醇质体及其制备和应用。

背景技术

5-氨基酮戊酸(5-ALA)光动力治疗具有疗效好、选择性高、损伤小、副作用小、无明显刺激、耐受性好的优点，不易形成瘢痕，不影响重要组织器官的功能，易愈合，无耐药性，已成为一些皮肤病药物治疗的重要手段。5-氨基酮戊酸作用机制为药物经皮渗透进入皮肤后，经一系列酶促作用产生强光敏作用的原卟啉IX(PpⅨ)而发挥药效，但实际应用中，5-氨基酮戊酸存在以下问题：5-ALA由于稳定性不佳而需现用现配；由于目前在临床上所用凝胶等剂型以及5-ALA本身亲水性的性质，其经皮渗透性不够理想而需要长时间封包时间，也导致药物无法有效进入皮肤而严重影响临床治疗效果并造成大部分药物的浪费，以上问题已经严重到5-ALA在皮肤光动力治疗上的临床应用。

经皮药物传递系统，能避免肝脏首过效应、肝肾毒性、胃肠道反应，提高生物利用度。但经皮药物传递系统在实际应用中常遇到药物难以吸收或吸收缓慢的问题，对于大分子药物经皮吸收就更难，醇质体是具有脂质体双分子层结构的囊泡，首先由Touitou提出，醇质体可包裹药物经皮渗透，制剂稳定、包封率高，更容易透过皮肤屏障，并且具有无毒、无刺激的优势，为经皮药物传递系统提供了新的研究方向，我们已成功建立新型皮肤药物载体-醇质体研发平台，通过前期研究已经掌握合成包括粒径、稳定性、包封率和载药量等均符合要求的多种载药醇质体制剂的制备和质量控制研究技术和方法，利多卡因醇质体、脂溶性罗丹明醇质体等也已充分证实醇质体可以有效促进药物渗透进入皮肤并具有较好的使用安全性。

近年来，我们对新型速释型经皮给药载体做了研究和筛选，包括：纳米乳、聚乳酸(PLA)等多聚物纳米粒和脂质固体纳米粒等。但是，在促进药物经皮渗透的同时，这些载体由于自身存有尚无法解决的不足和缺陷而难以获得实际应用，如：纳米乳制备所必须添加高浓度(≥30％)的表面活性剂可能会引发皮肤刺激性危害、某些多聚物成分就不同皮肤条件在安全性方面具有不确定性、固体脂质纳米粒稳定性差等。

醇质体作为一种特殊类型的纳米级脂质体，我们对其制备工艺、质量控制、经皮机制和药物研发等方面进行了大量工作并确定一定研究成果,课题组前期研究中发现脂溶性罗丹明醇质体不仅能促进药物的快速经皮渗透，并且，在皮肤中的储留时间显著高于脂质体、酊剂等其它制剂，从而减少光敏性物质的系统性吸收，以实现皮肤给药的被动靶向和使用安全性。。醇质体的组分主要包括磷脂、短链醇和水等，相关研究显示它具有理想的理化特征，如：制备过程无需有机溶剂或去除醇，可简化常规脂质体制备所需的成膜和水化等工艺流程，也避免了有机溶剂挥发而造成的污染和危害；它对亲脂、亲水和两亲性药物均有很高的包封率，可以是常规脂质体的数倍，甚至高达88.2％；由于粒子的粒径小(﹤100nm)，因此在包封率相同的条件下，载药量可为脂质体的6倍；可显著提高药物的生物利用度；动态光散射法结合电镜显示醇质体室温保存2年后的平均粒径、粒径分布及囊泡结构可维持不变，这也避免了一些其它类型脂质载体所存有的问题，如：固体脂质纳米粒在由不稳定脂质晶型向稳定晶型转变过程中，因晶体空间结构减少而导致其中包裹的药物被挤出载体，从而降低载药能力和稳定性等，因此，醇质体的理化特性非常符合理想速释型经皮载体的要求。因此，本发明5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐的醇质体在医学应用上起着重要的作用。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐醇质体。

本发明另一目的在于提供上述醇质体的制备方法。