[发明专利]一种用于抗细菌感染药物中间体的合成方法

说明书

本发明属于化工医药中间体合成技术领域，具体涉及一种用于抗细菌感染药物中间体的合成方法；本发明采用液氨与丙烯酸酯为原料制得双酯型仲胺化合物1，然后经过环合制得哌啶酮后，再采用科学的反应催化剂、温度和时间利用仲胺与碘代异丙烷的取代反应，共经过六步反应合成目标产物，整个路线产率高达到35%。

技术领域

本发明属于化工医药中间体合成技术领域，具体涉及一种用于抗细菌感染药物中间体的合成方法。

背景技术

哌啶酮及其衍生物是哌啶衍生物中非常重要的成员，一般情况下指4-哌啶酮。哌啶酮的分子结构中不但有氮原子和羰基可用来作为活性位点，同时羰基的引入使其邻位上的两个亚甲基也变得活泼，因此以哌啶酮为母体可以引发许多有机反应，由此派生出许多实用的医药、农药和化工中间体。

结构式为的化合物具有抗细菌感染活性，是合成抗细菌感染药物的中间体。该类化合物中R₁, R₂, R₃为氢原子、羟基、胺基、烷基等取代基；W为亚甲基、氧原子、亚胺基等取代基，R₄, R₅为连接在碳原子上的取代基，可以是氢原子，也可以是甲基、乙基、胺基、氨基、羟基、氰基等；A环是碳环或含氮杂环。当R₄为氢时，N-异丙基-4-哌啶酮可以作为合成该抗细菌感染药物的中间体。

哌啶酮的合成方法有还原法和环合法两种，其中还原法原料成本高，步骤少；环合法原料成本低，合成步骤多。在环合法中原料成本最低的为双酯合成法，其反应化学式如下：

其中，R1为烷基或苄基，R,R2,R3,R4,R5一般为氢或烷基。由于此路线起始原料廉价易得，反应操作简单，目前已得到推广，用于合成一系列的含有4-哌啶酮结构的化合物。R1为烷基或苄基时，所用原料为烷基或苄基取代的伯胺，R1为氢时，原料为氨气；但R1一般为乙基或甲基；R2,R3,R4,R5一般为氢或烷基。该方法若原料为对称性双酯，最简单的情况是R2,R3,R4,R5均为氢，此时则可用氨或伯胺与丙烯酸酯经过加成反应得到。伯胺如甲胺、丙胺、苄胺等与丙烯酸酯经过加成反应制备含有双酯基的叔胺操作简单，条件温和，且产率较高。一般常温反应数小时后，经常压蒸馏或减压蒸馏即可得到纯品。

天津大学孙居峰的硕士学位论文《N-取代-4-哌啶酮的合成研究》中曾对胺的结构对其与丙烯酸酯的加成反应产物及产率的影响进行了系统的研究，见表1。研究表1中的实验结果，发现胺的结构对反应时间、产物的种类和产率都具有规律性的影响。随着胺类化合物碳原子数的增加，其与丙烯酸甲酯进行加成反应的速率也逐渐降低，随着胺类化合物碳链的增长，支链的增加，其空间位阻增大，自由度降低，分子运动阻力增加，从而使加成反应速率减小，反应更加不易进行。

表1 伯胺与丙烯酸甲酯加成反应结果对照表

可见采用双酯环合法制备N-异丙基-4-哌啶酮的缺陷在于：异丙胺由于氮原子连接在仲碳原子上，空间位阻较大，反应活性较低，其与丙烯酸酯室温反应11天，双酯的产率仅为4%，产率太低，进而使得目标哌啶酮产物产率极低。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种用于抗细菌感染药物中间体的合成方法，其首先采用氨气和丙烯酸酯为原料，通过双酯合成法合成4-哌啶酮，然后再与碘代异丙烷反应得到目标产物，产率较高。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种用于抗细菌感染药物中间体的合成方法,所述用于抗细菌感染药物中间体为N-异丙基-4-哌啶酮，其合成方法包括如下步骤：

步骤一：丙烯酸乙酯与液氨反应得到化合物1；

步骤二：化合物1与氯甲酸乙酯反应对胺基进行保护，得到化合物2；

步骤三：化合物2通过狄克曼缩合反应关环得到化合物3；