[发明专利]一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶的制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)‑2‑氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，该方法利用顺‑3‑取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷碱催化下缩合、然后和1‑叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1‑(5‑硝基‑2Z,4Z‑戊二烯腈‑4‑基)‑4‑叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)，于溶剂和加氢催化剂存在下经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化制备5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)‑2‑氨基吡啶(Ⅱ)，化合物Ⅱ可用于制备帕博西尼和瑞博西尼。本发明所使用原料价廉易得，工艺流程操作简便、安全，反应条件温和，反应选择性好，产品纯度高。路线涉及反应过程原子经济性高，废水量少，绿色环保。

技术领域

本发明涉及一种制备帕博西尼和瑞博西尼的中间体的制备方法，尤其涉及一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶的制备方法，该化合物可用于制备帕博西尼和瑞博西尼等药物，属于医药化学技术领域。

背景技术

帕博西尼(Ⅰa)，商品名为Ibrance，英文名为Palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林，是辉瑞公司开发的一种突破性乳腺癌药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，其联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2]，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮。

瑞博西尼(Ⅰb)，英文名为Ribociclib，商品名为Kisqali，是诺华公司研发的一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4和CDK6)双重抑制剂，对于17种神经细胞瘤的研究表明，瑞博西尼能够显著抑制其中12种神经细胞瘤的生长，于2017年3月和8月分别获得美国FDA和欧洲EMA批准上市，用于绝经前的激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌治疗。2017年11月8日，由诺华公司公布的瑞博西尼用于晚期或转移性乳腺癌治疗的第二个临床三期的结果表明治疗效果显著。且瑞博西尼蛋白结合率高，生理半衰期长，口服有效，用药方便。瑞博西尼的CAS号为[1211441-98-3]，中文名称为N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。其中5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)是制备帕博西尼和瑞博西尼的中间体，相关化学结构式如下：

专利WO2003062236、WO2010039997、WO2012068381和WO2010020675、US20120115878分别公开了帕博西尼、瑞博西尼及中间体Ⅱ的制备方法，其中中间体Ⅱ以2-硝基-5-溴吡啶或2-硝基-5-氯吡啶为原料，和哌嗪经过5-位取代反应、哌啶环保护得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-硝基吡啶，然后催化加氢还原硝基得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，总收率56.3％，反应过程描述为合成路线1。

合成路线1

专利WO2008032157与WO2014128588对中间体Ⅱ的合成进行了优化，仍以2-硝基-5-溴吡啶为原料，和1-叔丁氧羰基哌嗪经过取代反应、催化加氢还原硝基得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，总收率66.4％，描述为如下合成路线2。

合成路线2

尽管以上合成路线对于帕博西尼和瑞博西尼的制备和研究起到了关键作用，但是2-硝基-5-溴吡啶或2-硝基-5-氯吡啶价格较高，不易获得，需要经过2-氨基吡啶经溴代、氧化制备，所涉及溴代和氧化反应选择性较差，收率低，反应原子经济性低，不利于中间体Ⅱ的绿色工业化生产和成本降低。

发明内容