[发明专利]克唑替尼衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种新型的克唑替尼衍生物及其制备方法和应用。本发明的衍生物结构如(I)所示，其中所述R₁为如下所示基团的一种：H、‑CH₃；R₂为如下所示基团的一种：O、S、NH；R₃为如下所示基团的一种：氢、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。其制备步骤包括：在一定溶剂中，加入克唑替尼或其同系物(II)、苯基异氰酸酯或其类似物(III)，于20℃～80℃温度下搅拌至反应完全，反应结束后经过滤洗涤得到产品。而且，本发明的克唑替尼衍生物在抗肿瘤细胞方面存在抑制功能，具有一定的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种新型抗肿瘤药物克唑替尼衍生物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

克唑替尼(crizotinib)化学名为3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由辉瑞公司研发的Alk和c-Met双重抑制剂，2011年8月26日获得美国FDA批准在美国上市，商品名为Xalkori，随后在韩国、日本和欧盟上市，2013年获CFDA批准在中国上市，中文商品名为赛瑞克。克唑替尼的化学结构如式(II-a)所示：

该药临床主要用于间变性淋巴瘤(ALK)阳性的局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克里唑替尼是第一个对间变性淋巴瘤激酶进行靶向治疗的药物，对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的客观缓解率达到50％至61％。

克唑替尼单次250mg口服给药后，绝对生物利用度是43％，但相对于伊马替尼、舒尼替尼等仍有一定差距。克唑替尼化合物中吡啶环上的氨基是活性位点，因此本发明通过对活性位点吡啶环上的氨基进行修饰获得克唑替尼前药，能够提高克唑替尼的生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有抗癌活性特征的克唑替尼衍生物及其制备方法，为合成新型抗肿瘤药物提供新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟新的途径。

本发明提供了一种结构式如(I)所示的克唑替尼衍生物：

其中，R₁为如下所示基团的一种：H、-CH₃；R₂为如下所示基团的一种：O、S、NH；R₃为如下所示基团的一种：氢、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。

本发明还提供了一种结构式如(I)所示的克唑替尼衍生物的制备方法，在一定溶剂中，加入结构式如(II)所示的克唑替尼或其同系物、结构式如(III)所示的苯基异氰酸酯或其类似物，于20℃～80℃下搅拌至反应完全，反应结束后过滤洗涤得到产品。

其中，R₁为如下所示基团的一种：H、-CH₃；R₂为如下所示基团的一种：O、S、NH；R₃为如下所示基团的一种：氢、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。

所述溶剂为下列之一：乙腈、甲醇、二氯甲烷；所述含克唑替尼或其同系物(II)、苯基异氰酸酯或其类似物(III)的物质的量比为1.0∶1.05～1.20。

其制备路线如下：

结构式如(I)所示的克唑替尼的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

将制备的克唑替尼衍生物应用于A549细胞(肺肿瘤细胞)，进行抗癌活性测试，用MTT法测定上述肿瘤细胞的增殖情况，实验结果表明其对A549细胞(肺肿瘤细胞)有一定的抑制作用。

本发明所述的克唑替尼的衍生物可应用于制备抗肿瘤药物中。