[发明专利]一种高品质福多司坦原料药的制备方法

说明书

本发明涉及一种福多司坦原料药的制备，以L‑半胱氨酸与烯丙醇为原料，在醇类溶剂中，采用三苯基膦氯化钌或者三苯基膦氯化铑催化，得到福多司坦。该工艺制备的福多司坦纯度高，HPLC含量不低于99.80%，氧化杂质未检出，总杂质不超过0.20%。

技术领域

本发明涉及福多司坦原料药的制备方法，属医药技术领域。

背景技术

福多司坦是由三菱制药株式会社和SSP 制药株式会社共同研发的一种具有新的作用机理的祛痰剂，2001 年10月在日本获准上市。福多司坦具有药效强，适应证广，临床疗效优于同类药、不良反应的发生率低等优点。

现有文献报道中，福多司坦主要由L-半胱氨酸与卤代丙醇或者烯丙醇通过一步化学反应制备而得到：

（1）采用L-半胱氨酸与卤代丙醇合成：

US5047428、CN101851185均采用L-半胱氨酸与卤代丙醇在碱性条件下进行反应，得到福多司坦。该方法的缺点是反应生成的无机盐会残留于产品中很难除去，炽灼残渣高；同时需要对产品进行工序繁琐、操作复杂的精制，导致产率较低。

（2）采用L- 半胱氨酸与烯丙醇在光、热或过氧化物等自由基引发剂下合成：

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天津药学，2006，05，73-74报道的《祛痰药福多司坦的合成研究》采用光照反应制备福多司坦，实际生产中，不仅紫外光照工业实现困难，而且该工艺获得的产品质量差：连续三批样品中总杂质分别为0.5%，0.48%，0.52%；两批不符合药用标准（0.50%），质量风险极高。

文献河南师范大学学报（自然科学版），2011，03，103-104报道的《福多司坦合成工艺研究》采用过硫酸钾与亚硫酸钠作为自由基引发体系来制备福多司坦，同样存在残渣高的问题。

CN101717356A采用微波加热的方法制备福多司坦，该工艺对生产设备要求较高，难以实现工业化。

CN1840524采用普通加热技术制备福多司坦，虽然工艺比较简单，但是缺点也不容忽视：以水作溶剂，而产品福多司坦在水中极易溶解，即使后处理加入不良溶剂丙酮析晶，收率仍然较低，不超过80%。

CN103113273A也采用氧化还原体系来催化自由基反应：以L-半胱氨酸与烯丙醇为原料，在铁、铜等金属及其盐和过氧化氢共同作用的引发体系中反应，得到福多司坦，产品收率高（≥90%），含量高（≥99%）。但是该工艺同样存在以下缺点：

第一，反应体系中过氧化氢的存在会导致生成的产品部分被氧化成福多司坦砜或者福多司坦者亚砜，这些杂质在成品中不易精制去除。反应得到的产品HPLC含量仅为99.0~99.3%：

第二，反应在水中进行，为了提高收率，需要在70℃以上，真空度0.08Mpa以上减压蒸除部分水，蒸馏时间长，能耗大。

发明内容

本发明的目的是提供一种高质量福多司坦原料药的制备方法。

本发明的技术方案是一种高质量福多司坦原料药的制备方法，其特征在于，以L-半胱氨酸与烯丙醇为原料，在醇类溶剂中，采用三苯基膦氯化钌或者三苯基膦氯化铑为催化剂催化，得到福多司坦，催化剂优选三苯基膦氯化钌。

根据本发明，出于工业目的考虑，比如，降低成本，减少污染，所述醇类溶剂选自C6以下的低级醇，优选甲醇、乙醇，最优选甲醇。

根据本发明，所述催化剂的摩尔用量为L-半胱氨酸的0.1-0.3%，优选0.3%。

根据本发明，所述反应需要在加热条件下进行，反应体系温度控制在60~65℃，优选65℃。