[发明专利]一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑氯‑4‑甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，以4‑甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中与磺酰氯在室温下反应，通过重结晶进行纯化，其中4‑甲氧基苄胺与所述磺酰氯的摩尔比为1:1.02。本发明提供的改进方法具有副产物少，反应条件温和，能耗低，收率与纯度高的特点。

技术领域

本发明涉及一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐是合成阿伐那非的中间体侧链。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5( PDE-5) 抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍。其原研是是日本田边三菱制药，授权美国Vivus公司开发，2012年4月，阿伐那非在美国获准上市。阿伐那非相对于竞争产品起效更快，有明显优势。

3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐有两种合成方法：第一种以4-甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中，与磺酰氯反应制得；第二种4-甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中通入氯气反应制得。由于氯气为剧毒气体，安全隐患大，且对设备要求高，故常采用第一种方法制备,反应路线如下：

文献Organic Letters, 3(25), 4063-4066;2001中产品的收率仅为44%，文献Synthesis, (3), 403-407; 2003中收率可达80%，但是其纯化过程中用闪点较低的乙醚与甲醇混合溶剂重结晶，在生产过程中乙醚存在较大的安全隐患，应尽量避免使用，且混合溶剂的回收套用比较困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种副产物少，反应条件温和，能耗低，收率与纯度高的3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，以4-甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中与磺酰氯在室温下反应，通过重结晶进行纯化，其中4-甲氧基苄胺与所述磺酰氯的摩尔比为1:1.02。

重结晶溶剂为乙酸乙酯。

重结晶溶剂为1,2-二氯乙烷。

反应温度为15-30℃。

反应时间为3h。

具体反应步骤如下：取适量4-甲氧基苄胺加入到反应容器中，加入适量醋酸，室温下滴加磺酰氯，滴加完室温下进行反应，反应后，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入适量乙酸乙酯重结晶，即得。

本发明所达到的有益效果：改进后的工艺通过减少磺酰氯的使用，减少了副产物的产生，并且在室温条件下即可完成反应，反应温和，副反应少，能耗低；使用安全性高的单一溶剂1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯，反应收率高，纯度好。

具体实施方式

下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1：

取100g 4-甲氧基苄胺加入到三口瓶中，加入1L醋酸，室温下滴加100.5g磺酰氯，滴加完25℃反应3小时，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入500ml乙酸乙酯重结晶得产品136.5g，收率90%，纯度：99.5%。

实施例2：

取100g 4-甲氧基苄胺加入到三口瓶中，加入1L醋酸，室温下滴加100.5g磺酰氯，滴加完25℃反应3小时，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入500ml 1,2-二氯乙烷重结晶得产品138g，收率90.9%，纯度：99.4%。

实施例3：