[发明专利]人肝脏分泌蛋白GPNMB或其拮抗剂或激动剂的用途

说明书

本发明涉及人肝脏分泌蛋白GPNMB或其拮抗剂或激动剂的用途，本发明发现GPNMB基因和GPNMB蛋白可用作治疗肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和高脂血症等代谢性疾病的药物靶标。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及蛋白Glycoprotein nonmetastaticmelanoma protein B(GPNMB)在代谢性疾病(如：肥胖、糖尿病、胰岛素抵 抗、高脂血症等)的诊断、治疗与医药研发中的应用。

背景技术

近年来，肥胖及相关疾病(包括：肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症 等)大量增加，并逐渐变成影响公众健康及其生活质量的主要问题。根据世界 卫生组织统计，超过1亿的成年人体重超重(身体质量指数BMI25)，其中，300 多万成年人是严重肥胖(BMI30)。在亚洲国家，2型糖尿病患者的数量急剧上 升，而肥胖就是发展为2型糖尿病的主要危险因素。事实上，仅在过去的十年 中，中国糖尿病患者的数量几乎增加了一倍，据统计有1.26亿患者。

因为肥胖往往是由于能量摄入超过能量消耗所导致的，所以目前治疗肥胖 的方法主要为减少能量的摄入，如节食，但是该方法的长期执行比较难，治疗 效果差；药物治疗对胃肠、肾脏以及心脏具有较强的副作用。目前治疗肥胖的 最有效的方法是手术，由于价格昂贵而未能得到广泛的应用。随着我国人们饮 食结构变化及生活习惯的变化，肥胖及肥胖引起的各类代谢性疾病发生越来越 多，迫切需要加强自主知识产权的新型药靶系统与创新药的研究。

GPNMB是一个一型跨膜蛋白，基因位于人体第七号染色体，由572个氨基 酸构成。完整的跨膜蛋白可以被胞外蛋白酶如ADAM10剪切，释放出GPNMB 的胞外段入血发挥细胞因子的作用。GPNMB在正常骨、造血系统和皮肤等组织 内都能被检测到，另外也能在乳腺癌，黑色素瘤，肝细胞癌等恶性增生组织高 水平检测到。我们的专利研究首次证明GPNMB作为一个肝脏分泌蛋白在肥胖 及其相关代谢疾病中扮演十分重要的角色。

发明内容

发明人在进行脂肪代谢研究中发现，L-Scap-/-和L-gp78-/缺陷型小鼠的 肝脂肪酸合成下降，但同时白色脂肪组织的脂肪酸合成上升。进行血清研究发 现，确认小鼠肝脏分泌的物质能上调脂肪合成相关基因表达。提取缺陷小鼠中 上调表达了的基因，一共301个基因，再找出12个带有N端信号肽的蛋白编 码基因，进一步定量PCR，确定了4个表达水平相对于野生型升高30倍以上 的基因，即Gpnmb、Timp1、Ly6d、Lcn2，最后构建腺病毒表达载体验证， 确认是基因Gpnmb引起了白色脂肪组织的脂肪酸合成上升。

本发明的一个目的是提供Gpnmb基因在诊断、预防和治疗肥胖及其相关代 谢性疾病药物中的应用。

本发明的另一个目的是提供GPNMB蛋白在诊断、预防和治疗肥胖及其相 关代谢性疾病药物中的应用。

本发明鉴定出，鼠肝脏分泌的Glycoprotein nonmetastatic melanoma proteinB(GPNMB)能显著的增强白色脂肪的脂肪合成能力，降低小鼠能量代谢， 引起小鼠的肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗。而在肥胖的小鼠中，血液中GPNMB 的水平相对于正常小鼠都有明显升高。对人群分析表明，血液中GPNMB水平 与体重、肥胖、血压、胰岛素抵抗、糖尿病和高血脂等指标正相关。

这表明GPNMB有可能作为治疗肥胖症等的药物靶点，既可以通过基因治 疗降低Gpnmb表达，也可以通过采用拮抗剂等抑制GPNMB蛋白活性。