[发明专利]一种卡马西平口服缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种卡马西平口服缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂为打孔的单室渗透泵缓释制剂，所述缓释制剂包括30‑60wt%的无水卡马西平，所述缓释制剂还包括膜控包衣系统，所述膜控包衣系统包括水不溶性的成膜材料组成，所述成膜材料的用量为1‑10 wt%重量份，所述包衣溶剂不需使用二氯甲烷等ICHII类或毒性更大的溶剂。本发明的缓释制剂在不使用有毒的、高效的溶剂的条件下，具有与原研药在统计学上等效的药物代谢动力学参数。

技术领域

本发明涉及一种卡马西平口服缓释制剂。本发明还涉及一种卡马西平口服缓释制剂的制备方法。

背景技术

卡马西平或5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，常用于癫痫、三角神经痛和双相证的临床治疗。该药物是1961年Schneider合成，并于1968年由Ciba-Geigy以片剂的形式上市，商品名为Tegretol。至今，国际品牌主要有：Tegretol® ( Novartis), Carbatrol®( Shire), equetrotm ( Validus ), Epitol® (TEVA) and Teril®(Taro)。上市的剂型也从普通片剂发展到咀嚼片、口服混悬液、延迟释放制剂。1996年FDA批准了延迟释放片400mg, 200mg, and 100mg(TEGRETOL-XR, Novartis)。1997年，Shire公司的缓释胶囊（CARBATROL）获得FDA批准，采用的多组分胶囊技术，由三种不同类型的丸子组成。2004年，Validus的缓释胶囊EQUETRO也获得了FDA批准，对于双相症患者唯一有效的卡马西平制剂。

卡马西平是典型的BCS II类药物，以口服固体制剂应用。该药物几乎不溶于水(120μg/ml, 25°C),且具有四种晶型。不同的晶型，体内的晶型转化，在消化液中的溶出和溶解缓慢，造成了药物在胃肠道中吸收缓慢且不规则,生物利用度低,血药浓度的个体差异大,而且治疗窗狭窄(4~12μg/ml),极易产生毒副作用。

卡马西平缓释片的服用方式为1日两次，12岁以上的人群的维持剂量是800-1200mg/天，最大日剂量为2400mg。在6-12岁的儿童中维持剂量为20-30mg/kg/天，小于6岁的儿童中的维持剂量为10-20mg/kg/天。对于三叉神经痛的维持剂量在400-800mg/天。

卡马西平可与其他抗惊厥药联合使用。除了临床证明的疗效以外，卡马西平比其它抗惊厥药的副作用和严重程度要更好。例如与苯妥英、苯巴比妥、麦素林具有更少的镇静性，引起较少的智力功能损伤。使得卡马西平成为妇女和儿童的首选。

卡马西平的服用伴随着不完全、缓慢和可变的吸收，扩大的蛋白结合和自身新陈代谢的诱导。口服的绝对生物利用度估计为75%-85%。缓控释制剂以一个相对恒定的速度释放药物，以保持平稳的血药浓度，这对于窄治疗窗的药物尤其重要。对胃肠道有局部刺激性或消除半衰期短的药物也特别重要。一个好的缓释制剂应该提供一种缓释的、重现的药物释放，没有毒性。通常缓释制剂是通过溶蚀、扩散、渗透活性的控制来实现的。

自原研药Tegretol XR上市以来，至今没有渗透泵制剂的仿制药上市，而原研药的美国专利US 5284662公开一种以二氯甲烷-甲醇作为溶剂的包衣系统，但二氯甲烷和甲醇均是ICH II类毒性溶剂，工业生产对环境造成极大破坏。一方面由于渗透泵制剂技术壁垒高，另一方面由于采用二氯甲烷为包衣溶剂的特殊包衣系统，导致至今没有人突破仿制原研药Tegretol XR这个难题，加之如今对于窄治疗窗药物的更苛刻要求，仿制原研药Tegretol XR难上加难。

发明内容

为克服原研药Tegretol XR US 5284662专利使用二氯甲烷这类毒性溶剂的缺陷，本发明提供一种不需使用二氯甲烷等ICHII类或毒性更大的溶剂作为包衣溶剂的卡马西平口服缓释制剂，且本发明满足FDA 对于NTI药物生物等效限度的要求。另外，本发明也提供一种卡马西平口服缓释制剂的制备方法。