[发明专利]王浆酸在制备治疗腺苷脱氨酶活性升高的疾病药中的用途

说明书

本发明涉及王浆酸在制备治疗腺苷脱氨酶活性升高的疾病药中的用途。本发明基于建立的腺苷脱氨酶抑制剂筛选平台，证实王浆酸具有良好的腺苷脱氨酶抑制活性，因此能用于治疗腺苷脱氨酶活性升高的相关疾病，如系统性红斑狼疮、白血病、伤寒、糖尿病、肝病、肿瘤、兴奋毒性神经紊乱、神经退行性疾病、心肌缺血或高血压等。本发明进一步建立了系统性红斑狼疮动物模型，通过动物实验证实王浆酸具有确凿的治疗效果，与五味子提取物联用可以发挥协同作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及王浆酸在制备治疗腺苷脱氨酶活性升高的疾病药中的用途，还涉及含有王浆酸与五味子提取物的药物组合物及所述的药物组合物在制备治疗腺苷脱氨酶活性升高的疾病药中的用途。

背景技术

腺苷脱氨酶(Adenosine deaminase；Adenosine aminohydrolase；ADA；EC3.5.4.4)是一种与机体细胞免疫活性具有重要关系的巯基酶，每分子至少含2个活性巯基。它也是嘌呤核苷酸代谢的关键酶，能特异性催化腺嘌呤核苷或脱氧腺嘌呤核苷脱氨生成次黄嘌呤核苷或次黄嘌呤脱氧核苷，而后经核苷磷酸化酶催化生成次黄嘌呤，最终氧化成尿酸排出体外。

ADA广泛分布于人体的多组织中，尤其在肠系膜、肝、脾、肾及淋巴细胞中水平较高，以盲肠、脾中含量最多，又以淋巴细胞活性最高，在纤维细胞、羊水细胞、肝、肾、肺、骨骼肌中也有发现。血液中ADA主要存在于红、白细胞(淋巴细胞、粒细胞)中，其含量为血清中的40～70倍，T淋巴细胞比B淋巴细胞该酶活性更高。血清中的ADA主要来源于肝脏，90％以上的ADA存在于肝细胞浆水溶性部分，其余位于核内，与核酸代谢有关。

正常水平的ADA对机体胞内和胞外的核苷代谢起了很重要的作用。ADA活性的改变常引起病理学上的改变。在许多疾病中发现了ADA活性的升高，如白血病^[1]、伤寒^[2]、系统性红斑狼疮^[3]、糖尿病^[4]、肝病^[5]、肿瘤等。特别是在许多癌症患者中，ADA的活性显著升高，如直肠癌^[6]、乳腺癌^[7]、肾脏腺癌^[8]等。

多年前已经有人认为ADA抑制剂有助于治疗病毒引起的传染和一些类型的淋巴增殖紊乱。另外，ADA抑制剂可以调节B-或T-细胞中恶性肿瘤的免疫反应，还可以通过防止脱氨及伴随的钝化作用，来增强抗白血病和抗病毒的核苷(ara-A和3'-脱氧腺苷)的影响。

近来，对腺苷A受体拮抗剂的研究表明，内源性细胞外的腺苷对过多的刺激性氨基酸引起的刺激和侵占具有一定的保护作用。因此，有人提出通过特定的方式来提高内源性细胞外腺苷的水平，也就是说，通过使用ADA和腺苷激酶的抑制剂来减少腺苷的衰弱。这一途径最大的优点是内源性细胞外腺苷水平的提高受那些产生这类细胞最多的(如缺氧或缺血的组织)或受到过多刺激的位点的根本制约。有几个课题组已经研究了ADA和腺苷激酶对中枢神经系统中腺苷释放的影响。这些研究的结果表明，与刺激性氨基酸受体刺激相适应的内源性细胞外腺苷的形成水平在药理学上的提高，对于治疗兴奋毒性紊乱和神经退化具有重大的医学潜力。

腺苷的控制对一些心肌缺血的疾病具有保护作用，而且在心肌组织中的内源性腺苷也有保护作用。最近有报道说，腺苷脱氨酶可以通过内源性心肌腺苷的提高和ATP的保存，来减弱心肌缺血的伤害，并提高心肌收缩功能和新陈代谢功能的恢复。此外，人们还发现对ADA的抑制作用可以对老年人高血压提供有利的影响，因此，细胞外ADA抑制剂的使用可以对患有高血压病人的心脏具有保护作用。

王浆酸(10-羟基-2-癸烯酸，简称10-HDA)，是蜂王浆中一种重要的不饱和脂肪酸，在常温下为淡黄色或白色的针状晶体。1921年，德国科学家Lange首次在工蜂上颚腺中发现了10-HDA，Barker等在1957年首先报道了从蜂王浆中分离提取出10-HAD。10-HDA具有多种生理活性。