[发明专利]姜黄素衍生物及其用途

说明书

本发明涉及通式为(Ⅰ)的姜黄素衍生物或其可药用盐，式中R¹，R²如正文所述；其制备方法以及含有效剂量的通式(Ⅰ)化合物或其可药用盐组合物。通式为(Ⅰ)的化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症、脂肪肝、炎症等药物的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及通式为(Ⅰ)的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐，以及该类化合物在制备用于治疗癌症、脂肪肝、炎症等药物的应用。

背景技术

姜黄素是姜黄的主要活性成分之一，在亚洲特别是印度和中国的药用历史悠久，还被广泛用于色素、食品添加剂及调味品。研究显示，姜黄素具有抗肿瘤、抗突变、抗增生、抗炎、抗氧化、抗人类免疫缺陷病毒、免疫调节、抗脂肪肝、保护肝脏和肾脏及抗纤维化等药理作用。

抗血管生成是目前分子靶向治疗途径之一。研究表明姜黄素具有抑制肿瘤血管发生与形成作用，能显著降低肝癌(HepG2系)组织中COX-2、VEGF过度表达，进而抑制毛细血管的发生及相关异构网络的形成，抑制新生血管。此外，使用活体内荧光显微镜观察发现姜黄素处理的新生血管密度明显下降。用鼠Dalton氏淋巴腹水瘤细胞进行组织培养及在体实验，姜黄醇提物能抑制癌细胞生长。0.4mg/ml姜黄素能抑制中国仓鼠卵巢细胞生长，并对淋巴细胞和Dalton氏淋巴细胞具有细胞毒性作用，并能减少动物肿瘤的生长。在巴豆油促进下，7， 12-二甲基苯蒽能诱发小鼠产生乳头癌，姜黄素可明显减少在此情况下乳头癌产生的机会，也能抑制由2O-甲基氯蒽诱导的肿瘤形成。姜黄素还能减少突变原致癌的可能性。姜黄素还能抑制TPA(12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate)的诱癌作用。当局部应用10μmol/L姜黄素时，对由5nmol/L TPA诱发的鸟苷酸脱羧酶活性的抑制率达91％；10μmol/L的姜黄素与2nmol/L 的TPA-起局部应用，对TPA激发的3H-胸腺嘧啶嵌合入表皮DNA中的抑制率为49％，其抑制率与浓度有关。

姜黄醇或醚提取物、姜黄素和挥发油灌胃，对实验性高脂血症大鼠和家兔都有明显的降血浆总胆固醇和B-脂蛋白的作用，并能降低肝胆固醇，纠正A-和B-脂蛋白比例失调，但对内源性胆固醇无影响；对降血浆甘油三酯的作用更为显著，能使血浆中甘油三酯降低至正常水平以下。高蔗糖饮食能引起大鼠产生高脂血症，姜黄素能对抗此高脂血症产生。灌胃姜黄素能降低肝重，减少肝中甘油三酯、游离脂肪酸、磷脂含量及血清总甘油三酯、VLDL+LDL 甘油三酯，HDL甘油三酯、VLDL+LDL胆固醇和血中游离脂肪酸的含量，也能提高血清总胆固醇和HDL胆固醇含量。

姜黄素能对抗角义菜胶诱发的大鼠脚趾肿胀，在30mg/kg范围内有剂量依赖性，而剂量在60mg/kg时，则抑制这种抗炎作用。姜黄素钠可逆地抑制尼古丁、乙酰胆碱、5-羟色胺、氯化钡及组胺诱发的离体豚鼠回肠收缩，类似于非固醇类抗炎药。

采用高脂乳剂制备大鼠高脂性脂肪肝模型，同时分别采用不同剂量的姜黄素(40、80、160 mg/kg)以及力平之(20mg/kg)进行干预。实验4周后，计算肝脏系数，检测实验动物血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙氨酸转氨酶(AST)、天冬氨酸转氨酸(ALT)的量，肝脏组织中TC、TG、FFA、MDA、SOD的变化，同时制备大鼠肝脏组织切片在光镜下观察其病理学变化。姜黄素(40、80mg/kg)给药4周后，与模型组相比，肝脏系数显著降低(P<0.01)，其血清和肝脏匀浆液的TC、TG、FFA、MDA、AST、ALT等水平均有显著降低(P<00.5、0.01)，HDL-C、SOD水平显著升高(P<0.05、0.01)。光镜和电镜观察表明，给予姜黄素(40、80mg/kg)4周后大鼠的肝脂质变性明显减轻(P<0.01)。姜黄素对大鼠高脂性脂肪肝具有较好的预防和治疗作用，其机制可能是通过调节血脂、降低脂肪(TG)在肝脏中的沉积以及清除氧自由基，抑制脂质过氧化产物的产生有关。