[发明专利]与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类吡啶基苯乙烯化合物

说明书

本发明提供一种与Aβ斑块具有高亲和力的N₂S₂类吡啶基苯乙烯化合物，其结构如式(I)所示：本发明还提供式(I)化合物的制备方法及应用。在体外竞争结合实验中，该类化合物表现出对Aβ_1‑42聚集体较高的亲和力；荧光染色实验表明该类化合物特异性地与转基因小鼠和AD病人脑切片上的Aβ斑块结合；体外放射自显影实验显示^99mTc标记的该类分子可特异性地结合转基因小鼠脑切片上的Aβ斑块；正常小鼠体内生物分布实验表明，部分^99mTc标记的探针分子具有较高的初始脑摄取和较快的脑清除，有望开发为用于AD早期诊断的新型单光子Aβ斑块分子探针。

技术领域

本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体地说，涉及一种与Aβ斑块具有高亲和力的N₂S₂类吡啶基苯乙烯化合物及其制备方法与应用。

背景技术

据统计，至2015年全球共有超过4600万痴呆患者，平均每3秒钟就会新增一例。中国也已经步入了老龄化社会。阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease，简称AD)是痴呆最主要的病因，临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等，严重影响人的社交、职业与生活能力。AD对于患者自身、患者家庭以及整个社会都带来沉重的负担，成为严重的社会问题，是21世纪人类健康面临的最大挑战之一，亟需研究开发有效的诊断和治疗方法。然而临床上现在对AD进行确诊仍然只能依靠在显微镜下对死者脑组织进行检查，根据最主要的病理特征——老年斑(Senile Plaques,SPs)和神经纤维缠结(Neurofibrillary Tangles,NFTs)的有无来判断。因此AD的诊断目前仍然是一项世界难题。

β淀粉样蛋白(Amyloid-βPeptide,Aβ)和tau蛋白分别是老年斑和神经纤维缠结的主要成分，相关的大量研究使人们对AD有了越来越深入的了解，虽然现今还没有能够治疗AD的药物可用，但可以针对脑内的这两种生物标志物设计小分子探针，从而通过影像学手段对AD进行诊断。

针对脑内Aβ斑块已经设计研究了很多分子探针，尤其是用于PET显像的分子探针已经取得了长足的发展，已经有三个显像剂([¹⁸F]GE-067、[¹⁸F]BAY94-9172和[¹⁸F]AV-45)先后通过美国FDA批准。相比之下，SPECT显像剂的发展明显滞后，只有[¹²³I]IMPY和[¹²³I]ABC577等少数探针进入人体实验阶段。

相对于PET显像，SPECT设备分布更加广泛(尤其是发展中国家)，使用成本相对较低。此外，SPECT能够使用^99mTc这一核素，^99mTc具有合适的半衰期，适中的射线能量，并且能够方便地由发生器淋洗得到。因此，开发用于SPECT显像的^99mTc标记的Aβ分子探针具有重要的实用价值和广泛的应用前景。

目前报道的^99mTc标记的Aβ分子探针由于亲和力、进脑量或其他体内性质的限制始终没有找到一个理想的能够实际应用的Aβ分子探针。

发明内容

本发明的目的是提供一种与Aβ斑块具有高亲和力的N₂S₂类吡啶基苯乙烯化合物及其制备方法与应用。

为了实现本发明目的，本发明与Aβ斑块具有高亲和力的N₂S₂类吡啶基苯乙烯化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示：

其中，n为1或2，M为Re或^99mTc。