[发明专利]与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类吡啶基苯乙烯化合物在审
| 申请号： | 201810002077.0 | 申请日： | 2018-01-02 |
| 公开（公告）号： | CN108299287A | 公开（公告）日： | 2018-07-20 |
| 发明（设计）人： | 崔孟超;刘伯里;张晓阳 | 申请（专利权）人： | 北京师范大学 |
| 主分类号： | C07D213/64 | 分类号： | C07D213/64;A61K51/04 |
| 代理公司： | 北京路浩知识产权代理有限公司 11002 | 代理人： | 王文君;黄爽 |
| 地址： | 100875 北*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 式( I ) 苯乙烯化合物 高亲和力 吡啶基 切片 竞争结合实验 转基因小鼠脑 转基因小鼠 分子探针 探针分子 体内生物 体外放射 荧光染色 早期诊断 正常小鼠 单光子 聚集体 脑摄取 亲和力 体外 显影 制备 应用 表现 开发 | ||
1.与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类吡啶基苯乙烯化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
其中，n为1或2，M为Re或99mTc。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为Re、n为1时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
1)称取4.00g一缩二乙二醇于圆底烧瓶中，加入20mL无水DMF溶解，室温下搅拌，缓慢加入叔丁醇钾3.37g，室温搅拌30min后，缓慢加入6-氯烟醛，室温反应24h，加入去离子水，二氯甲烷萃取，有机相合并后经干燥剂无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，旋蒸浓缩，硅胶柱分离得化合物Ⅱ；
2)称取2.00g化合物Ⅱ和3.40g(4-硝基苄基)磷酸二乙酯于圆底烧瓶中，加入无水甲醇溶解，搅拌，逐滴加入5M甲醇钠的甲醇溶液5.00mL，90℃加热回流2h，旋蒸除去大部分溶剂，搅拌下加入去离子水，析出黄色固体产物，用1M盐酸调pH至8-9，抽滤，烘干得化合物Ⅲ；
3)称取2.38g化合物Ⅲ于圆底烧瓶中，加入适量无水甲醇溶解，搅拌，加入钯碳150.0mg，80％水合肼902.3mg，90℃加热回流2h，冷却，抽滤除去钯碳，收集滤液，旋蒸除去溶剂，得化合物Ⅳ；
4)称取1.02g化合物Ⅳ和1.02g多聚甲醛于圆底烧瓶中，加入适量冰醋酸溶解，冰水浴中搅拌，缓慢加入氰基硼氢化钠1.07g，室温下反应过夜，TLC监测至反应完全，冰浴中搅拌下缓慢滴加氨水中和，抽滤，去离子水洗涤，干燥得化合物Ⅴ；
5)称取889.1mg化合物Ⅴ用二氯甲烷溶解，冰水浴中搅拌，加入三苯基膦1.42g，缓慢加入964.2mg N-溴代丁二酰亚胺，冰水浴中反应1h，加入5mL饱和NaHSO4溶液搅拌30min，加入去离子水，加饱和NaHCO3中和，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，硅胶柱分离得化合物Ⅵ；
6)称取164.2mg化合物Ⅵ、267.5mg BAT-Boc、96.7mg碳酸钾和58.1mg碘化钾于圆底烧瓶中，加入40mL乙腈，90℃加热回流过夜；TLC监测反应结束后，趁热抽滤，所得滤液减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得标记前体化合物Ⅶ；
7)称取86.1mg化合物Ⅶ于50mL圆底烧瓶中，置于冰水浴中，先加入2mL三氟乙酸，搅拌5min，再加入40μL三乙基硅烷，搅拌10min，减压除去三氟乙酸，加入66.6mg(PPh3)2ReOCl3、20mL CH2Cl2与MeOH的混合溶剂和无水乙酸钠100mg，90℃加热回流2h；TLC监测反应结束后，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化，即得；其中，所述CH2Cl2与MeOH的混合溶剂中，CH2Cl2和MeOH的体积比为9:1；
其中，所述化合物II～Ⅶ以及BAT-Boc的结构如下：
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